复旦大学附属肿瘤医院肿瘤内科主治医师，复旦大学肿瘤学博士。
主攻结直肠癌、胃癌、肝胆胰肿瘤等消化道肿瘤的诊治。
近年以第一/共一作者身份于Molecular Cancer（IF=37.3）、Cell Death and Disease （IF=9.7）等国际SCI期刊发表学术论文十余篇，总影响因子大于80分。
研究成果在CGCC、CCO、CSCO等会议多次进行口头或壁报交流。
主持一项国家自然科学基金，并参与多项国家自然科学基金。
上海市抗癌协会会员
中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会会员
ASCO2024解读文献
LBA3510
Overall survival (OS) of phase 3 CodeBreaK 300 study of sotorasib plus panitumumab (soto+pani) versus investigator’s choice of therapy for KRAS G12C-mutated metastatic colorectal cancer (mCRC)
III期CodeBreaK 300研究更新：sotorasib联合（soto+pani）对比标准疗法治疗KRAS G12C突变转移性结直肠癌（mCRC）的总体生存期（OS）
摘要
背景
在CodeBreaK 300研究的无进展生存期（PFS）主要分析中，已报告KRAS G12C抑制剂sotorasib联合EGFR抗体panitumumab在化疗难治性KRAS G12C突变mCRC患者中优于研究者选择的标准治疗。在PFS分析时，总体生存期（OS）数据尚未成熟。现报告CodeBreaK 300的最终OS分析结果。
方法
研究程序和入组标准之前已报道。PFS作为主要终点在主要分析中进行了报告。关键次要终点包括OS和客观反应率（ORR）。尽管本研究样本量不足以支持OS检验，但按照方案计划在50%的患者观察到事件时使用分层log-rank进行OS假设检验。结果提供分层Cox风险比（HR）和Kaplan-Meier中位估计值。
结果
共有160名患者按1:1:1比例随机分配到soto 960mg+pani组（n=53）、soto 240mg+pani组（n=53）或标准治疗组（研究者选择曲氟尿苷替匹嘧啶或瑞戈非尼，n=54）。截至2023年12月18日，中位随访时间为13.6个月，共发生82例死亡事件，soto960+pani组24例，soto240+pani组28例，标准治疗组30例。soto960+pani组中位OS未达到，soto240+pani组中位OS为11.9个月（95% CI：7.5个月，NE），标准治疗组为10.3个月（95% CI：7.0个月，NE）。相对于标准治疗组，soto960+pani组的HR为0.70（95% CI ：0.41，1.18），soto240+pani组HR为0.83（95% CI ：0.49，1.39）。更新后的ORR、DOR和DCR见表1。未观察到新的安全信号。
结论
虽然CodeBreaK 300研究缺少足够的效能以检测出OS的统计学显著性差异，但该研究显示了soto960+pani组患者OS的改善趋势。结合PFS和ORR数据，这些研究结果支持将sotorasib 960mg联合panitumumab方案作为化疗难治性KRAS G12C突变mCRC患者的潜在标准治疗方案。
表一
解读
KRAS突变的背景
RAS蛋白属于小GTP酶(small GTPase)家族，是首个被发现的人类癌基因，参与多条肿瘤关键调控通路，是肿瘤中最常见的突变基因之一。RAS包括NRAS、HRAS、KRAS三种亚型，其中超过80%的实体瘤RAS突变为KRAS突变。在结直肠癌中，近一半患者存在KRAS突变，主要集中于第二外显子的第12和13密码子，这些位点突变会导致KRAS蛋白维持活性构象状态，从而促使下游通路的持续激活，进而导致细胞异常增殖和肿瘤发展，患者预后也相对较差。
“不可成药”靶点的新曙光
几十年来，KRAS蛋白的内在特性使其成为靶向药物研发的难题。首先，KRAS蛋白处于动态的构象变化，在“开启”（结合GTP）和“关闭”（结合GDP）状态之间循环，每种状态都有不同的结构特征，而抑制剂必须精准地调节这种平衡。其次，由于KRAS对GTP具有很强的亲和力，加上细胞内存在高浓度的GTP，使得难以开发GTP竞争性抑制剂。再者，KRAS蛋白内部缺乏可供小分子药物结合的深口袋。因此，KRAS过去长期被认为是“不可成药”的靶点。直到2013年Shokat实验室做出了重大突破，他们成功实现了对KRAS G12C上一个新发现的变构口袋（switch II口袋）的特异性靶向，能够将突变蛋白保持“关闭”状态，而不影响野生型KRAS蛋白。这一发现为KRAS靶向药物成药找到了突破口，多个KRAS G12C抑制剂已进入了临床，并显示了一定的疗效，本篇摘要的“主角”sotorasi是首个获批的KRAS靶向药物，其重磅程度不言而喻。
KRAS G12C抑制剂在结直肠癌（CRC）中的挑战
KRAS G12C抑制剂最早在晚期非小细胞肺癌（NSCLC）中取得了疗效，但KRAS G12C抑制剂单药在CRC中效果相对较差，如CodeBreaK 100研究结果中sotorasib单药在CRC中的客观缓解率（ORR）仅为9.7%。为何CRC中无法复制NSCLC中的结果？参考过去对BRAF V600E的研究经验，在CRC中单独靶向癌基因可能是不够的。因为肠道中存在受体酪氨酸激酶（RTKs），尤其是EGFR表达较高，当单独使用KRAS G12C抑制剂时，EGFR信号通路可能会从负反馈环中释放而被激活。因此，通过联合使用KRAS G12C抑制剂与EGFR抑制剂，可抑制反馈回路中的EGFR，从而提高治疗效果。基于以上治疗理论依据和临床数据，开展了本项CodeBreaK 300研究。
图1：KRAS G12C抑制剂与EGFR抑制剂联合治疗的分子生物学机制
CodeBreaK 300研究的深入解析
CodeBreaK 300是一项针对KRAS G12C突变mCRC患者的三期临床试验，旨在评估sotorasib联合panitumumab相对于研究者选择的标准治疗方案的疗效和安全性。在CodeBreaK 300研究中，两个实验组都使用了KRAS G12C抑制剂与EGFR抑制剂联合治疗：一组给予全剂量sotorasib（960mg）联合panitumumab，另一组则给予低剂量sotorasib（240mg）联合panitumumab，对照组则为研究者选择的标准治疗。
图2：CodeBreaK 300研究设计
研究的初步PFS结果已经在2023年ESMO会议上进行了报道，两组实验组较标准治疗组均显著延长了PFS时间，soto 960mg+pani组、soto 240mg+pani组及标准治疗组的PFS分别为5.6个月、3.9个月和2.2个月。因为去年OS数据尚未成熟，数据截至时仅观察到55个死亡事件，因此于2024年ASCO会议上公布了本项研究的OS最终结果。该研究同时入选了本次会议的快速口头摘要会议（Rapid Oral Abstract Session）和最新突破摘要（Late Breaking Abstract，LBA），其所受关注程度可见一斑。
虽然由于样本量的限制，无法检测到OS统计学意义上的显著性差异，但从结果上来看，soto 960mg+pani组OS有明显的改善趋势，在随访了13.6个月后仍未达到中位OS。与标准治疗组相比，soto 960mg+pani组的死亡风险降低30%，soto 240mg+pani组的死亡风险降低17%。ORR方面，soto 960mg+pani组、soto 240mg+pani组及标准治疗组分别为30.2%、7.5%、1.9%，其中soto 960mg+pani组及soto 240mg+pani组各有1例患者达到了完全缓解（CR）。
图3：2024 ASCO会议公布的CodeBreaK 300研究OS数据
CodeBreaK 300研究结果显示，soto960+pani在KRAS G12C突变mCRC患者中展示了生存获益的趋势和良好的安全性。结合以上的PFS和ORR的数据，这些结果初步提示sotorasib 960mg联合panitumumab可作为化疗难治性KRAS G12C突变mCRC患者的潜在标准治疗方案，我们也期待更进一步的数据支持。
KRAS突变抑制剂的未来何处去
随着KRAS G12C抑制剂在临床治疗中的应用，未来的发展方向和治疗策略也需要我们更多的思考。首先，继续扩展KRAS G12C以外的突变靶点是研究的重要方向。虽然G12C抑制剂如sotorasib和adagrasib已经取得进展，但KRAS G12C突变比例只占CRC患者的3%，对于其他占主要比例的KRAS突变（如G12D、G12V）的研究和药物开发仍处于早期阶段。其次，未来也需要探索KRAS抑制剂与其他治疗方法的组合策略，如与免疫检查点抑制剂、其他靶向药物或放化疗联合使用，以克服单一治疗的限制和增强疗效。此外，精准医疗的实施也至关重要。通过深入了解患者的基因突变特征和肿瘤微环境，可以更好地定制个性化治疗方案，从而提高治疗的针对性和有效性。例如，对KRAS突变肿瘤的代谢途径进行详细研究，可能揭示新的治疗靶点或策略。
由于KRAS抑制剂的潜在毒性和副作用，改进药物的选择性和减少对正常细胞的影响也是重要的研究方向。通过更精确的药物设计和更精细的剂量控制，可以优化治疗效果，减轻患者负担。也应关注KRAS G12C抑制剂在其他肿瘤类型中的应用，以扩大其治疗范围和受益人群。随着基础科学研究的深入和临床试验的推进，KRAS作为治疗靶点的潜力正逐步得到实现，为广大肿瘤患者带来新的希望。
郭伟剑教授—复旦大学附属肿瘤医院
张洁筠医生的这篇ASCO摘要解读非常详细，清晰地描述了CodeBreaK 300研究的背景、方法和结果。张医生不仅翻译了摘要内容，还对研究结果进行了深入分析，特别是对不同治疗组的OS、ORR和安全性数据的解读，展示了sotorasib联合panitumumab在KRAS G12C突变mCRC患者中的潜在应用价值。此外，张医生还深入浅出地介绍了KRAS 蛋白的生物学特性，特别是在解释KRAS为何被认为是一个“不可成药”的靶点时，清楚地展示了科学界如何克服这些难题。文末还提出了继续探索KRAS其他突变形式的抑制剂、与其他治疗手段联合使用以及解决耐药问题的可能策略。体现了张医生对KRAS G12C靶向治疗的深刻理解，分析透彻、逻辑清晰，值得肯定。
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1. Marwan Fakih, et al. Overall survival (OS) of phase 3 CodeBreaK 300 study of sotorasib plus panitumumab (soto+pani) versus investigator’s choice of therapy for KRAS G12C-mutated metastatic colorectal cancer (mCRC). 2024 ASCO，Abstract LBA3510。
2. Singhal, Anupriya et al. Targeting KRAS in cancer. Nature medicine vol. 30,4 (2024): 969-983.
3. F. Pietrantonio, et al. Sotorasib plus panitumumab versus standard-of-care for chemorefractory KRAS G12C-mutated metastatic colorectal cancer (mCRC): CodeBreak 300 phase III study. 2023 ESMO, Abstract LBA10.
4. Marwan Fakih, et al. Sotorasib plus Panitumumab in Refractory Colorectal Cancer with Mutated KRAS G12C. N Engl J Med. 2023 Oct 22.
5. Marwan Fakih, et al. Sotorasib for previously treated colorectal cancers with KRASG12C mutation (CodeBreaK100): a prespecified analysis of a single-arm, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2022;23(1):115-124.
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