肝胆恶性肿瘤起病隐匿，侵袭性强，发现时多为晚期，预后极差，是我国发病率高、致死率高的恶性肿瘤。在肿瘤精准治疗观念下，免疫联合化疗/靶向治疗将成为肝胆恶性肿瘤的未来主要发展趋势。肝癌方面，EMERALD-1 研究谱写了TACE联合靶向+免疫的传奇；胆道癌方面，TOPAZ-1研究作为全球首个也是唯一一个获得三阳结果（OS、PFS、ORR）的III期研究，开启了免疫一线治疗的新篇章。
度伐利尤单抗联合化疗快速起效，TTR仅1.6个月，相较单纯化疗，ORR提升43%，且显著延长了患者的无进展生存（PFS）与总生存（OS），降低26%的死亡风险（HR 0.74），3年OS率翻倍[1-2]，实现全面生存获益。
《例例非凡》——肝胆肿瘤临床病例解析，将从不同视角提升临床思维，促进专业学术及临床经验分享。
本期由中国医学科学院肿瘤医院王宏光教授团队分享了1例肝脏尾状叶肝内胆管癌成功转化治疗病例：患者女性，63岁，诊断为IIIB期肝内胆管细胞癌（T1bN1M0）、肝门区及腹膜后淋巴结转移。经GC方案化疗联合度伐利尤单抗免疫治疗，患者的肿瘤标志物CA199、AFP、CEA均明显下降，影像学检查显示肿瘤明显缩小，达到部分缓解（PR），转化成功，获得手术切除机会，随后行全左侧入路腹腔镜肝尾叶切除术，术后继续使用度伐利尤单抗6个月。术后1个月复查增强MR未见明显异常，目前无进展生存期（PFS）已达9个月，患者仍处于无瘤生存状态。
病例介绍
中国医学科学院肿瘤医院
肝胆外科住院医师
科研成果：
2023-01~2026-12 国家自然科学基金面上项目，吲哚菁 绿二区荧光显像引导肝细胞癌免疫联合靶向治疗后快速病理学评价及其反应机制的研究，课题骨干
2022-03 腹腔镜 解剖性肝腹腔镜解剖性肝脏右后区切除术 肝癌电子杂志 第一作者
2022-09 不同原因异位脾脏2例报道 中华肝胆外科杂志 第一作者
2023-03 术中超声引导下肾上腺皮质癌伴肝后下腔静脉癌栓手术规划及流程 中华肝胆外科杂志 第一作者
2023-06 SCARB2 Drives Hepatic Carcinoma Initiation by Supporting Cancer Stem Cell Traits and Enhancing MYC Transcriptional Activity. Nature communications 作者
基本情况
患者，女性，63岁。
主诉：发现肝占位20余天。
现病史：增强MR提示肝尾叶肿物，大小5.6*4.6*4.2cm，包绕第一肝门及二肝门，肝内胆管细胞癌（ICC）可能性大。肝门淋巴结肿大，考虑转移。
既往史：糖尿病病史5年，近期餐后血糖控制在10~13mmol/L。
个人史：无烟酒嗜好。
否认恶性肿瘤家族史。
查体：一般状态可，体力活动可，肝功能Child-pugh评分A级；ECOG PS评分0~1分。
辅助检查
2022年10月28日上腹部（肝胆脾）MR：1.第1和第2肝门间肿物，考虑为恶性，胆管细胞癌或混合型肝癌可能大，包绕肝左中右静脉，向后贴邻下腔静脉，包绕肝固有动脉、肝总管、左右肝管及门脉左右支。2.肝门区、腹膜后多发淋巴结。3.胆囊结石（图1）。
图1 2022-10上腹部（肝胆脾）MR
2022年10月31日肝脏穿刺病理结果提示低分化腺癌，结合形态及免疫组化染色结果，符合胆管细胞癌。免疫组化：AE1/AE3(3+)，CK7(3+)，CK19(3+)，CK20(-)，CDX-2(1+)，CD56(2+)，EMA(3+)，CA19.9(2+)，PAX8(-)，GATA3(-)，TTF-1(-)，HER2(2+)，MLH1(+)，MSH2(+)，MSH6(+)，PMS2(+)，PD-L1 Neg(-)，PD-L1(22C3)(CPS=3)，Ki-67(+30%)，P53(+85%)。
诊断
1. IIIB期肝内胆管细胞癌（T1bN1M0）
2. 肝门区、腹膜后淋巴结转移
3. II型糖尿病
治疗经过
2022年11月15日—2023年4月11日经过外科、肿瘤内科、影像科等多学科团队（MDT）讨论，考虑到肿瘤局部不可切除，且肝门区、腹膜后多发淋巴结转移，行GC方案（吉西他滨+顺铂）化疗联合度伐利尤单抗免疫治疗。
2023年5月18日行全左侧入路腹腔镜肝尾叶切除术。
2023年6月30日~2024年3月5日术后继续使用度伐利尤单抗6个月。
复查结果及疗效评估
2023年3月4日影像学复查结果显示：1.第一肝门及第2肝门间肿物，较前缩小，大小3.9cm*3.1cm*4.6cm；胆囊结石；3.肝门区、腹膜后淋巴结较前缩小，短径0.9cm（图2）。疗效评价：部分缓解（PR）（RECIST v1.1标准）。肿瘤成功降期，获得手术切除机会。
图2 2023-03 影像学检查
2023年5月9日经过度伐利尤单抗联合GC方案（吉西他滨+顺铂）治疗，患者的CA199、AFP、CEA均下降（图3）。
图3 CEA、AFP、CEA变化
术后1个月复查增强MR未见明显异常。
术后每3个月定期复查，PFS已达9个月，患者仍处于无瘤生存状态（图4）。
图4 2024-02 影像学检查
病例点评
临床医学博士后
中国医学科学院肿瘤医院肝胆外科副主任、党支部书记
中国医学科学院肿瘤医院廊坊院区肝胆外科主任
中华预防医学会肝胆胰疾病预防与控制专业委员会常委兼秘书长
中国医师协会外科医师分会肿瘤外科医师委员会委员
中国抗癌协会肝癌专业委员会 委员
CSCO肝癌专家委员会常委
中国肝胆外科术中超声学院发起人及讲师
蛇牌学院讲师
“中华肝胆外科杂志”、 “中华消化外科杂志”通讯编委
在术中影像学（腹腔镜超声和ICG荧光融合影像）引导的腹腔镜肝切除和肝脏肿瘤射频消融方面有深厚造诣，114次受邀进行大会现场手术演示。带领中国肝胆外科术中超声学院共举办培训班41期，累计参训学员1891人次。创建个人公众号“宏光镜界”，打造肝胆外科线上专业教育品牌“腔腔三人行”并连续举办35期，获得16345名专业用户关注，与年轻一代肝胆外科医师共成长。
胆道恶性肿瘤（BTC）主要包括胆囊癌和肝内外胆管癌。近30年间，我国胆管癌的年发病数显著增长，翻了1倍以上，发病率和死亡率均居于全球第一梯队[3-4]。对于肝内胆管癌（ICC），手术切除仍是实现治愈的唯一治疗手段。然而，包括ICC在内的大多数BTC患者在确诊时已处于晚期，肿瘤往往不可切除，导致预后差，III期BTC患者的5年生存率仅为10%[5]。
转化治疗为初始不可切除BTC患者创造了手术切除的可能性，有望改善患者的生存预后。多项研究探索了局部治疗、化疗以及靶免联合方案转化治疗ICC的有效性和安全性，但现有数据表明，转化治疗的成功率存在较大差异（10.5%~73.3%），结果不一。目前BTC转化治疗尚未形成统一的标准方案。
TOPAZ-1研究是一项随机双盲、安慰剂对照、全球多中心III期临床试验。该研究证实，在晚期BTC患者中，使用度伐利尤单抗联合化疗作为一线治疗方案，相较于安慰剂联合化疗，显著提升了患者的总生存期（OS）、无进展生存期（PFS）和客观缓解率（ORR）。在化疗基础上联合度伐利尤单抗，使患者的mPFS从5.7个月延长至7.2个月（HR 0.75），同时ORR从18.7%提升至26.7%[1]。此外，在一项真实世界研究中，对接受度伐利尤单抗联合化疗治疗的BTC患者进行了中位8.5个月的随访。结果显示，这些患者的mPFS为8.9个月，研究者评估确认的ORR达到34.5%，疾病控制率（DCR）87.6%[6]。
本病例中63岁患者，诊断为IIIB期肝内胆管细胞癌，伴有肝门区及腹膜后淋巴结转移。基于肿瘤位置、大小，以及淋巴结转移情况，最初被判定为不可切除局晚期ICC。经过MDT讨论，使用了度伐利尤单抗联合GC方案（吉西他滨+顺铂）转化治疗，患者的肿瘤标志物CA199、AFP、CEA均下降，影像学检查结果提示达到部分缓解（PR），这表明该免疫联合方案治疗有效且患者对治疗有良好的应答。随后患者成功接受了全左侧入路腹腔镜肝尾叶切除术，并在术后继续使用度伐利尤单抗治疗6个月，随访9个月时仍处于无瘤生存状态。这进一步证实了该免疫联合转化治疗策略的成功。
此病例不仅凸显了MDT在局晚期不可切除ICC治疗中的重要作用，也展示了度伐利尤单抗联合化疗作为转化治疗策略在不可切除ICC中的潜力和有效性。当然，ICC治疗仍面临诸多挑战，包括肿瘤异质性、治疗的个体化等。未来的研究需要进一步探索和优化转化治疗的策略，包括预测治疗反应的生物标志物、最佳的治疗组合和顺序等，以期为ICC患者提供更加精准和有效的治疗方案。
[1]Do-Youn Oh, et al. A phase 3 randomized, double-blind, placebo-controlled study of durvalumab in combination with gemcitabine plus cisplatin (GemCis) in patients (pts) with advanced biliary tract cancer (BTC): TOPAZ-1. 2022 ASCO GI, Abstract #378.
[2]https://www.astrazeneca.com/media-centre/press-releases/2024/imfinzi-plus-chemotherapy-doubled-overall-survival-rate-at-three-years-for-patients-with-advanced-biliary-tract-cancer-in-topaz-1-phase-iii-trial.html.
[3]Xie W, et al. Chinese and Global Burdens of Gastrointestinal Cancers From 1990 to 2019. Front Public Health. 2022 Jul 13;10:941284.
[4]Mirallas O, et al. Advances in the systemic treatment of therapeutic approaches in biliary tract cancer. ESMO Open. 2022 Jun;7(3):100503.
[5] Torre LA, et al. Global cancer statistics, 2012. CA Cancer J Clin. 2015 Mar;65(2):87-108.
[6] Rimini M, et al. Durvalumab plus gemcitabine and cisplatin in advanced biliary tract cancer: An early exploratory analysis of real-world data. Liver Int. 2023 Aug;43(8):1803-1812.
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