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【超凡联盟】周生余教授：生物标志物指导头颈鳞癌免疫治疗开展，靶免联合探索方向值得认可

05月16日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

头颈部肿瘤是一类较为常见的恶性肿瘤。近年来，随着免疫检查点抑制剂的发展，免疫治疗逐渐在头颈部肿瘤的治疗中发挥重要作用，在头颈鳞癌、鼻咽癌等肿瘤中更是逐步建立了全新治疗格局。【肿瘤资讯】特邀中国医学科学院肿瘤医院周生余教授分享头颈部肿瘤的个体化免疫治疗进展，探讨复发转移性鼻咽癌的晚期一线优化治疗策略。

本期特邀专家—周生余教授

周生余

主任医师，肿瘤学博士

中国医学科学院肿瘤医院
北京癌症防治学会淋巴瘤免疫治疗专委会主任委员
广东省精准医学应用学会淋巴瘤分会副主任委员
北京整合医学学会血液肿瘤专委会副主任委员
中国抗癌协会靶向治疗专业委员会委员
中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会委员
中国医药教育协会转化医学专业委员会常委
中国医疗保健国际交流促进会国际教育培训分会常委
中国医药教育协会肿瘤化疗专业委员常委
中国人体健康科技促进会鼻咽癌专业委员会常委
北京肿瘤病理精准诊断淋巴造血分会常委
北京肿瘤防治研究会肿瘤微环境分委会常委

PD-L1是头颈鳞癌免疫治疗重要Biomarker，未来更多标志物仍有待探索

周生余教授：目前，在复发或转移性头颈鳞癌患者的治疗中，PD-L1仍然是指导免疫治疗开展的最重要的生物标志物，可以采用免疫组化检测患者的PD-L1表达水平，病理专家可以使用CPS或TPS作为PD-L1阳性的判断依据，通常来说，将PD-L1 CPS≥1的肿瘤视为阳性，这类患者是免疫治疗的获益人群。

此前，一项Meta分析纳入了11项临床研究，结果指出，对于接受免疫检查点抑制剂治疗的头颈癌患者，无论如何设定CPS、TPS、PD-L1阳性阈值，PD-L1表达阳性患者较阴性患者均具有更好的6个月和12个月OS率。基于KEYNOTE-048等研究提供的循证医学证据及临床实践经验，一般选择较低的CPS ≥1作为阈值。

对于PD-L1 CPS不可及的患者，也可以考虑通过对肿瘤突变负荷的检测来提示免疫治疗的获益人群，对于TMB≥10的患者，也可以考虑视为免疫治疗的获益人群，该结果在KEYNOTE-012等研究中得到了验证，提示了TMB与免疫治疗疗效间的关联。
当然，积极探索更有效的生物标志物也是临床研究的重要方向，未来我们希望进一步精准化识别免疫治疗的获益优势人群，为患者制定更为个体化的治疗方案，进一步提高疗效，带来更多生存获益。

免疫治疗联合方案临床探索回顾，靶免联合疗效获得验证

周生余教授：除了化疗外，靶免联合是最常见的探索思路之一。头颈部鳞癌中EGFR的阳性率非常高，可以达到90%以上，因此靶向与免疫的联合治疗策略非常值得期待，此前，有研究报告了PD-1单抗联合西妥昔单抗治疗无法耐受化疗的患者的研究。

2023年ASCO大会中，一项双功能EGFR/TGFβ抑制剂BCA101联合PD-1单抗的小样本研究报告了初步结果，研究中总体人群的ORR达到了48%，CPS≥20的HPV-人群的ORR则达到了80%，总体人群的中位PFS达到了4.8个月，该研究结果也同样验证了靶免联合的应用潜力。

2022年ASCO大会中报告了一项探索多靶点MKI联合免疫治疗的开放标签、多中心、单臂、II期临床研究，探索了PD-1单抗+卡博替尼联合治疗不可手术的难治性或转移性头颈部鳞癌的疗效和安全性。结果显示在33例患者中，ORR为52%，DCR为91%，中位PFS和中位OS分别为14.6个月和22.3个月。该研究同样显示了靶免联合模式的可行性。

除了抗血管生成药物外，PARP抑制剂也是免疫治疗的潜在联合搭档。2023年ASCO大会中报告了一项奥拉帕利联合PD-1单抗+卡博一线治疗复发转移性头颈鳞癌的单臂、II期临床研究的第一阶段数据，12例接受了奥拉帕利治疗的患者，1例达到CR，7例达到PR，3例达到SD，仅有1例患者发生了PD。

2023年ESMO大会中报告了一项以HB-200沙粒病毒为基础的免疫治疗联合PD-1单抗作为复发/转移性HPV16阳性头颈癌患者一线治疗方案的单臂II期队列研究。这种HB-200由来自Pichinde病毒（HB-202）和LCMV（HB-201）的两种复制减毒沙粒病毒载体的交替序列组成，可以通过表达相同的非致癌性HPV 16 E7-E6融合蛋白，诱导E6-和E7-特异性CD8+T细胞的应答。这次报告的前20例患者数据中，10例患者仍在接受治疗，停止治疗的患者中8例是由于疾病进展。ITT人群的ORR为40%，DCR为70%，中位随访时间为8.31个月时，中位PFS和中位OS仍未成熟。这一联合治疗模式未来也值得更进一步的评估。

鼻咽癌免疫治疗取得重要突破，替雷利珠单抗成为晚期一线治疗优选

周生余教授：免疫治疗适用于不适合局部挽救治疗的复发转移性鼻咽癌，此前顺铂联合吉西他滨在前瞻性研究中显示了较传统化疗方案更好的缓解率和生存表现，并成功成为了复发转移性鼻咽癌晚期一线化疗的金标准。近年来，免疫联合化疗的治疗模式在该类患者的治疗中取得了突破性进展。

RATIONALE-309研究是其中的代表。这是一项探索替雷利珠单抗联合化疗对比安慰剂联合化疗一线治疗复发或转移性鼻咽癌的全球、双盲、III期研究，其结果曾在国际顶尖学术会议中多次亮相，并于2023年全文发表于权威核心期刊Cancer Cell。中位随访至15.5个月时，在主要研究终点PFS方面，替雷利珠单抗组对比安慰剂联合化疗组，显著延长了中位PFS（9.6个月 vs. 7.4个月），降低了50%的疾病进展或死亡风险。在次要终点PFS2方面，替雷利珠单抗联合化疗也体现了显著延长，HR=0.38，该结果也提示相比较标准的一线化疗，一线应用替雷利珠单抗联合化疗有望为患者带来更长的综合PFS。总生存期（OS）尚未成熟，不过替雷利珠单抗联合化疗组的OS显示了延长趋势，HR值为0.60（0.35, 1.01）。ORR方面，替雷利珠单抗联合化疗组的ORR为69.5%，较安慰剂联合化疗组的ORR（55.3%）提升了14.2%。安全性方面，免疫治疗的加入导致的免疫相关不良反应（irAE）发生率较低（18.3%），irAE仅为甲减、皮疹、瘙痒、甲亢、肌炎等，其中≥3级irAE发生率仅为2.3%，提示了在化疗中增加免疫治疗依然可以保持可控的安全性。

此外，研究分析结果显示，不论PD-L1的表达水平如何，对比安慰剂联合化疗，替雷利珠单抗联合化疗均能带来PFS获益。具有较高的树突状细胞激活标志物（LAMP3）的患者替雷利珠单抗联合化疗PFS获益更大。基于该研究结果，替雷利珠单抗在国内也获批了一线治疗鼻咽癌的适应症，目前，该类免疫联合化疗的方案也已经成为了一线标准治疗方案。

责任编辑：肿瘤资讯-Annie
排版编辑：肿瘤资讯-IRIS

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