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伊布替尼+利妥昔单抗+来那度胺三联疗法或可成为初治FL和MZL的治疗新选择

2024年04月30日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

滤泡性淋巴瘤（FL）和边缘区淋巴瘤（MZL）分别占所有非霍奇金淋巴瘤（NHL）的约20％和12％。绝大多数NHL患者呈现晚期疾病，通常没有症状，且预后不一，受临床、生物和免疫因素的影响。近期，来自美国德克萨斯大学MD安德森癌症中心的Loretta J. Nastoupil教授等人在Cancer杂志上报告了伊布替尼联合来那度胺和利妥昔单抗治疗初治FL和MZL患者的开放标签Ⅱ期临床试验结果。本文撷取该研究重要内容整理如下，以飨读者。

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研究方法

这是一项开放标签、Ⅱ期单中心研究，旨在评估伊布替尼联合来那度胺和利妥昔单抗治疗既往未经治疗的FL和MZL患者的疗效和安全性。纳入的患者为年龄≥18岁，组织学确诊为CD20+ FL（1、2或3a级）或MZL。入组标准包括：既往未接受过淋巴瘤系统性治疗，处于疾病Ⅱ、Ⅲ或Ⅳ期，ECOG评分≤2，以及由主治医生确定的治疗需求。

主要终点是研究者评估的24个月的无进展生存（PFS）。次要终点包括最佳和120周完全缓解率（CRR）和客观缓解率（ORR）、缓解持续时间（DOR）、无事件生存期（EFS）、至下次治疗时间（TTNT）、总生存期（OS）和安全性。

研究结果

2016年至2018年间在MD安德森癌症中心共纳入了48例患者。大多数患者为男性（32例）、FL（38例）和晚期疾病（45例）患者。

疗效

在中位随访65.3个月（63.3~69个月）后，所有患者的估计24个月PFS率为78.8%，中位PFS为70.2个月（图1）。FL患者（n=38）和MZL患者（n=10）的中位PFS分别为71.2个月和54.2个月。
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图1.

中位EFS和TTNT与PFS相似。中位缓解持续时间（DOR）为71.2个月。在最后一次随访中，在末次随访中只有1例患者死亡，该在治疗近5年后处于病情缓解期因COVID肺炎死亡。3例（6.3%）患者发生组织学转化为弥漫性大B细胞淋巴瘤，发生于研究开始后7、21和23个月。

最佳 ORR（CR/PR）为95.8%，CRR为83.3%。在46例可评估的患者中，120周时的CRR为63.0%。46例缓解者（CR/PR）的中位至缓解时间为2.76个月。患者的基线特征，包括性别、种族/民族、诊断、分期、分级、FLIPI评分、GELF组评分，与CRR或ORR之间均无统计学意义。

安全性

1~2级不良反应（AE）发生率为97.9%，3~4 级AE发生率为64.6%，没有出现5级AE（表2）。8例（16.7%）患者因治疗相关的AE停止了治疗。共有89.6%的患者出现过一次或多次治疗延迟，35.4%的患者出现过一次或多次剂量减少。最常见的≥3级AE包括皮疹（50.0%）、中性粒细胞减少（14.6%）和腹泻（12.5%）。至皮疹消退的中位时间为13天（5~81天）。最常见的1~2级AE包括肌痛（77.1%）、疲劳（72.9%）和腹泻（47.9%）。

表2. 常见AE（≥10%）

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感染并不常见，3例患者出现呼吸道感染，4例患者出现皮肤感染，1例患者出现酵母菌感染。1例患者在第4周期发生房颤（2级）但能够重新开始接受420 mg伊布替尼治疗。

共有20例患者获得了覆盖范围≥50X的外显子组数据，这些数据与临床数据结合计算出m7‐FLIPI评分，该评分与CRR无显著相关性（图2）。治疗结束时未达到CR的4例患者均存在CREBBP突变，而在达到CR的16例患者中有37.5%（6/16）存在CREBBP突变（P=0.0867）。CARD11突变是FL患者对伊布替尼的逃逸机制，但在本研究中未检出；此外CD79 B、MYD88或TNFAIP3突变也不存在。1例患者检测到CD79 A突变，该患者获得CR。

在第1、2、7个周期的第1天以及治疗结束时评估细胞因子（图2）。未获得CR的患者与获得CR的患者之间未观察到促炎（TH1）细胞因子有差异。在第2周和第7周获得CR的患者中，抗炎细胞因子（TH2）IL-2和IL-4在数值上较高，，而在治疗结束时则没有差异。本研究还对趋化因子进行了评估，获得CR的患者中EOTAXIN3的数值较高。

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图2.

总结

本研究结果证明，伊布替尼联合来那度胺和利妥昔单抗治疗作为FL和MZL患者的一线疗法具有显著的临床活性。估计的24个月PFS率为78.8%，中位PFS为70.2个月。缓解率也较高，最佳ORR为95.8%，其中CRR为83.3%。120周时的CRR为63%。安全性方面，总体耐受性良好。

参考文献

Gordon MJ, et al.Safety and efficacy of ibrutinib in combination with rituximab and lenalidomide in previously untreated follicular and marginal zone lymphoma: An open label, phase 2 study.Cancer . 2023 Nov 20. doi: 10.1002/cncr.35114.

责任编辑：Mathilda
排版编辑：Mathilda