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深度解析：ICI治疗MSI mCRC迎突破？

05月28日

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本期解读文献：
微卫星不稳定转移性结直肠癌患者中对免疫检查点抑制剂应答的预测研究

本期解读嘉宾：陕西省人民医院-刘屹教授（第一届35under35优秀青年肿瘤医生）

观点

预测ICIs（免疫检查点抑制剂）在这一人群中具有很高的效率，进展事件相对较少。我们在这项研究中取得的突破性成果源于我们在两个队列中报告并验证了两个不同的原始特征，这两个特征是通过对接受过 ICI 治疗的 MSI mCRC 的 DNA 和 RNA 图谱进行全面分析而得出的。简而言之，DNA特征具有上皮性。它分析了 dMMR 肿瘤细胞中独立的体细胞突变事件的19个复合体的组合，涉及与不同生物过程相关的编码和非编码微卫星基因，并对这19个微卫星进行联合分析，对通过 iPFS 评估患者对ICI的反应具有预测意义。目前还很难判断DNA特征所包含的微卫星基因突变的相关性。此外，RNA特征具有纤维化的性质。在本研究中提出的RNA特征是专门针对MSI肿瘤的，而且显示出了在转移阶段预测CRC亚群对 ICI 反应的真正能力。值得注意的是，所有先前定义的特征和通路都与TGFB 相关纤维化特征相关，但这些特征和通路本身与病情进展无关。已有丰富的文献证明，在与不同原发部位相关的MSS肿瘤模型中，ECM 及其异质性内容可促进对 ICI 的耐受性，因此，我们可通过促进免疫排斥或在肿瘤内部和周围增加产生的纤维化的背景下来发挥这种作用，它还可以通过非相互排斥的机制来调节对治疗的反应。

研究局限性：

首先，它没有涉及免疫疗法的选择问题，即使用抗-PD-1的单一疗法还是抗-PD-1和抗-CTL4的联合疗法。其次，表观遗传学是一个特别重要的问题。第三，我们的研究并未真正揭示MSI mCRC对ICI耐药的机制。尽管针对 ECM 的靶向治疗很有意义，但对于确定新型治疗靶点没有太大帮助，而这些靶点未来可能对抗PD-1、抗CTL4的原发性或继发性耐药患者很有帮助。最后，我们的实验仍需要在新的转移性MSI癌症患者群体（包括结直肠肿瘤患者，也可能包括其他原发性MSI癌症患者）中进行验证，并优先在单独接受抗PD-1/PD-L1治疗的患者中进行验证。

我们在此通过对肿瘤体积的分析概括出的两个很容易研究且可以在临床常规工作中实施的特征：DNA 标志只需要分析肿瘤内 19 个微卫星标记物的状态，最好采用NGS（二代测序方法）；而 RNA标志则需要进行30次RNASeq 分析。值得注意的是，DNA和RNA标志具有独立的预测价值，可联合用于预测接受 ICI 治疗的 MSI mCRC 患者的病情进展。
治疗方法的思考：
dMMR/MSI-H状态有利于CRC患者接受免疫检查点抑制剂（ICI），尤其是PD-1阻断剂。然而，最近的研究报告dMMR/MSI-H CRC之间的免疫状态不同，多达15%-46%的患者仍对ICI耐药，但机制尚不明确。已有研究发现的耐药机制如下，肿瘤抗原的缺乏、T细胞功能障碍、肿瘤微环境（肠道菌群失调、缺氧、炎症、转化生长因子-β）。因此在治疗前首先要诊断正确，防止误诊导致原发性耐药发生，此外，先简单分析MSI-H MCRC患者的肿瘤上皮细胞中含有DNA微卫星的基因突变状态和结合非上皮TGF-β相关促结缔组织性RNA标志物。如果可以延长患者IPFS就用ICIs，否则可加用抗耐药性治疗方法。

方法如下：
1.肠道菌群紊乱可促使肿瘤细胞免疫逃逸，导致免疫治疗耐药，摄入双歧杆菌后，可以刺激肿瘤内的抗原提呈细胞。
2.传统化疗药物如PD-1/PD-L1抑制剂联合奥沙利铂-氟尿嘧啶-亚叶酸钙方案（mFOLFOX6方案）治疗具有加强患者免疫系统的功能，可以促进肿瘤抗原表达。
3.联合放疗：放射线杀伤肿瘤细胞后可释放出肿瘤相关抗原，有助于刺激机体免疫应答，可与PD-1/PD-L1抑制剂可产生协同作用。
4.联合靶向治疗：小分子酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor，TKI）瑞戈非尼不仅可阻断VEGF受体，还可减少肿瘤相关巨噬细胞等免疫抑制细胞的数量。
5.免疫联合治疗：CTLA-4阻断剂可增加T细胞多样性，并促进抗原递呈，同时促进T细胞浸润，重塑免疫记忆，与PD-1抗体无交叉耐药。

6.M7824治疗：M7824是一种双功能抗体-配体捕获融合蛋白，其一端结合抗PD-L1抗体，另一端融合TGF-β受体Ⅱ。通过拮抗PD-L1及TGF-β两种信号通路，来达到抗肿瘤效果。

刘屹

副主任医师医学博士硕士生导师

陕西省人民医院肿瘤内科副主任副主任医师医学博士硕士生导师
陕西省青年科技工作者
中国癌症康复CACA指南解读会诊专家
中国抗癌协会头颈肿瘤整合康复委员会委员
中国抗癌协会整合医学委员会青年委员
中国研究型医院学会分子诊断医学专业委员会青年委员
西安市癌症康复专业委员会胃癌专业委员会主任委员
陕西省抗癌协会整合肿瘤临床免疫专业委员会常务委员
陕西省抗癌协会转化医学专委会常务委员
陕西省抗癌协会癌痛专业委员会青委会常务委员
陕西省保健协会肝脏疾病防治委员会常务委员
陕西省保健协会肿瘤MDT多学科协作诊疗委员会常务委员
发表SCI 论文10余篇，目前为Aging-US；Anti-cancer Drugs；Frontiers in Cell and Developmental Biology审稿人。主持国家自然科学基金2项，省部级项目10余项。曾多次在ASCO；ESMO；CSCO；WCLC等多个肿瘤学年会中进行口头汇报及壁报交流。

Prediction of response to immune checkpoint blockade in patients with metastatic colorectal cancer with microsatellite instability

微卫星不稳定转移性结直肠癌患者中对免疫检查点抑制剂应答的预测研究

来源：NATURE REVIEWS DRUG DISCOVERY

研究背景

表现微卫星不稳定性(MSI)且错配修复缺陷(DMMR)的肿瘤用免疫检查点抑制物(ICI)治疗是很成功的，尤其是在转移性结直肠癌(MCRC)患者中。然而，部分dMMR/MSI转移性结直肠癌患者对免疫检查点抑制物表现出抵抗。需要确定可预测MSI mCRC患者对ICI反应的工具，以设计进一步改进该治疗的策略。

患者和方法

对接受抗PD-1联合或不联合抗CTLA-4治疗的116例MSI转移性结直肠癌患者的肿瘤进行了高通量DNA和RNA测序。C1中与ICI反应状态显著相关的DNA/RNA预测因子，随后在C2中予以验证。在 C1 中，选择了54 例 MSI mCRC 患者和3例被误诊为dMMR/MSI状态的mCRC样本进行了WES（全外显子组测序）和RNASeq分析。在C2中，对66个与正常结肠粘膜石蜡包埋样本相匹配的 mCRC 样本进行了有针对性的新一代测序（NGS），其中35个样本还通过WES进行了更广泛的测序。C1来自一项临床试验队列，包括 dMMR/MSI患者，他们在标准治疗失败后都接受了相同的治疗，即抗PD-1和抗CTLA-4的联合治疗。C2是一个规模更大、异质性更强的队列，涉及所接受的ICI治疗方案（单独使用抗PD-1或与伊匹单抗联用）。该研究的C1人群没有引入任何人群偏倚。

主要终点

免疫治疗无进展生存期（IPFS）

研究结果

分析表明先前提出的对ICI耐药的DNA/RNA指标(如mssensor评分、肿瘤突变负担或特定的细胞和分子肿瘤因素)均未显示出与ICI耐药的相关性。本实验得出结论，ICI作用下的IPFS取决于多重MSI特征，涉及19个微卫星的突变的多重MSI特征以及与非上皮转化生长因子β（TGF-β）相关的182个RNA标记的表达。DNA和RNA特征均可独立预测IPFS。

研究结论

通过简单分析肿瘤上皮细胞中含有DNA微卫星的基因突变状态，结合非上皮TGF-β相关促结缔组织性RNA标志物，可以预测MSI-mCRC患者的IPFS。

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