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从独家出海到推动诊疗规范化，替雷利珠单抗唱响肺癌免疫治疗最强音

2024年05月09日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

近日，欧盟委员会（EC）正式批准了三项替雷利珠单抗（百泽安^®，TEVIMBRA^®）用于一线和二线及以上治疗非小细胞肺癌（NSCLC）的适应症^[1]，让替雷利珠单抗成为了首个且唯一海外获批NSCLC适应症的中国自主研发的PD-(L)1单抗药物。这不仅是替雷利珠单抗的荣耀时刻，更是中国创新药的高光时刻。作为国产原研PD-1单抗的出海领头羊，替雷利珠单抗不仅充分展现了中国创新药物的研发实力，更让“中国创新之光”照亮了全球肺癌患者的生存之路。

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唯一肺癌全人群获益，替雷利珠单抗奏响全球生命礼赞

本次并非替雷利珠单抗第一次“出海”，早在2023年9月和2024年3月替雷利珠单抗就已先后获得欧盟委员会（EC）和美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于治疗食管鳞状细胞癌（ESCC），成为首个“出海”的国内自主研发的PD-(L)1单抗药物。本次也是替雷利珠单抗在欧盟获得的第二次批准，本次获批适应症为：

◆ 联合紫杉醇和卡铂或注射用紫杉醇（白蛋白结合型）和卡铂用于不适合手术切除或接受含铂放化疗的局部晚期或转移性鳞状非小细胞肺癌成人患者的一线治疗；

◆ 联合培美曲塞和铂类化疗用于PD-L1表达≥50%且无表皮生长因子受体（EGFR）或间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性突变、不适合手术切除或接受含铂放化疗的局部晚期或转移性非鳞状非小细胞肺癌成人患者的一线治疗；

◆ 单药用于治疗既往接受含铂药物治疗后的局部晚期或转移性NSCLC成人患者。EGFR突变或ALK突变阳性的NSCLC患者在接受替雷利珠单抗治疗前应当已接受过靶向治疗。

此次获批让替雷利珠单抗成为首个且唯一在欧美获批肺癌适应症的国内自主原研PD-(L)1单抗，此次全线获批是基于替雷利珠单抗在晚期NSCLC的三大研究，包括RATIONALE-307研究（晚期一线肺鳞癌）[2]、RATIONALE-304研究（晚期一线非鳞癌）[3]及RATIONALE-303研究（经治的NSCLC）[4]，这三项研究共入组1499名患者。

◆ 对于晚期肺鳞癌的一线治疗，替雷利珠单抗展示出媲美靶向治疗的高缓解率（ORR）。RATIONALE-307研究显示，替雷利珠单抗联合化疗治疗的客观缓解率高达74%，mPFS达9.6个月，与化疗组相比显著降低疾病进展57%；mOS达26.1个月，死亡风险下降47%，为晚期肺鳞癌患者带来长生存获益。

◆ 对于晚期非鳞癌的一线治疗，RATIONALE-304研究显示，替雷利珠单抗联合化疗有效控制疾病进展，mPFS达9.8个月，疾病进展风险显著降低37%；mOS达21.6个月，显著降低死亡风险32%。相较同类研究RATIONALE-304研究的入组基线更具挑战，入组患者中40%以上为PD-L1表达阴性患者，超过35%的患者存在远端转移，这样的基线条件也更符合真实世界患者特征，能够更清晰地指导临床用药。

◆ 对于晚期NSCLC经治患者的免疫治疗，RATIONALE-303研究显示了替雷利珠单抗治疗的优异疗效，mOS达16.9个月，mPFS达4.2个月，ORR达23%，实现了超越同类研究的最长生存、最强疾病进展控制、最高缓解率，且不限PD-L1表达、鳞癌及非鳞癌患者全面获益，为晚期NSCLC经治患者带来了新的生机。

替雷利珠单抗此次在欧盟获批肺癌适应症是国内自主研发创新药物出海的又一里程碑。此次获批，全面覆盖了晚期NSCLC的全线治疗，能够全面通过欧盟的高标准严格审批正是对替雷利珠单抗国际品质和实力的充分认可，也离不开百济神州对于产品的长远规划和多线布局。

同时替雷利珠单抗还在接受欧洲药品管理局（EMA）和美国食品药品监督管理局(FDA)审评，用于不可切除、复发、局部晚期或转移性ESCC患者的一线治疗，以及胃或胃食管结合部腺癌患者的一线治疗。这不仅是国际对替雷利珠单抗疗效和安全性的认可，也是对中国创新药物研发实力和国际竞争力的肯定。百济神州的全球化研发布局，引领着中国创新药迈出坚实的“出海”步伐。这标志着中国医药创新的成果在全球范围内得到应用和推广，为全球肺癌患者带来了新的治疗选择和生的希望。

作为国内自主原研免疫治疗药物的领军者，替雷利珠单抗在肺癌、肝癌、食管癌、胃癌、鼻咽癌、尿路上皮癌等多个肿瘤领域的研究均取得了优异成绩。目前在中国已累计提交15项适应症申请，且已有13项适应症获得国家药监局（NMPA）批准，其中11项纳入国家医保目录，涵盖包括肺癌、肝细胞癌、食管鳞状细胞癌、尿路上皮癌等多种实体肿瘤，是国内获批适应症和纳入医保数量最多的PD-(L)1单抗药物，引领国内创新原研免疫药物的发展。替雷利珠单抗之所以能让肺癌、肝癌、食管癌等多个瘤种全面获益并获得国际认可，离不开其独特的药学结构优势。替雷利珠单抗通过Fc段的改造，去除了与FcγR的结合能力，进而消除了抗体依赖的细胞介导的吞噬作用（ADCP效应），避免T细胞数量减少而影响抗肿瘤疗效，同时替雷利珠单抗抗体Fab段与PD-1结合位点面大，更彻底阻断PD-1与PD-L1结合，且PD-1上解离的速率慢，与PD-1的亲和力更高。独特的药学结构优势带来更好的疗效与安全性，这在多项研究中均已一致得到了验证。

推动国内治疗规范化，“拯救生命的另一半”行动共绘健康未来

替雷利珠单抗的成功“出海”，打开了中国免疫治疗通往世界的大门，让全球共享中国智慧。回首国内，免疫治疗药物百花齐放，临床应用广泛，规范化之路势在必行。为了进一步提升肺癌免疫治疗规范化、改善患者预后，在中国临床肿瘤学会（CSCO）的指导下，在领域专家共同推动下，【“拯救生命的另一半”—肺癌免疫治疗全国规范化诊疗项目】应势而生。项目工作组专家齐力打造的《CSCO-“拯救生命的另一半”肺癌免疫治疗持续用药规范化白皮书》^[5]（简称《白皮书》）全方位地展现我国肺癌免疫治疗持续用药的真实状况，发现临床实践中尚未被解决的问题并提出解决方案，推动我国肺癌免疫治疗规范化。

《白皮书》发现，对于肺癌免疫持续规范化的治疗尚存在进一步提升空间，包括“免疫治疗起效判断过早”、“对于疗效评估SD获益认知不足”和“irAE管理不规范”等几大临床实践规范化待提升的问题，《白皮书》都进行了非常详尽的阐述，同时专家工作组也基于循证医学证据提出了专家倡议，希望能够进一步推动免疫治疗持续用药规范化，改善肺癌患者生存预后。

在刚结束的CSCO指南大会上重磅发布的《2024 CSCO免疫检查点抑制剂应用指南》^[6]首次纳入了免疫治疗疗效评估与持续治疗的相关内容，指南指出：免疫治疗具有独特的作用机制，导致其应答模式不同于传统化疗和靶向治疗，临床中观察到的非典型反应特征，包括延迟反应、假性进展(PsPD)、分离反应(DR)和超进展(HPD)等。指南中对以上几种非典型反应的特征进行了详细的描述，以便临床医生可以更规范的使用免疫治疗，帮助患者更好的获益。同时也提出，对于首次疗效评估为SD的患者推荐继续治疗，4周期导入治疗后再评估才能更准确判断患者免疫治疗是否获益，应充分了解免疫反应的个体化差异，提前终止免疫治疗潜在影响患者免疫治疗的获益。更值得一提的是，新指南首次明确了疾病进展的患者不应都立刻停药或更换治疗方案，新指南指出：“对于所有疗效评估为iUPD的患者均需要在4~8周进行确认，若患者未出现快速进展、临床症状或实验室检查指标快速恶化及ECOG评分下降，结合总体临床获益，可继续接受免疫治疗，确认过程中不停药。”免疫治疗规范化首次写入指南，是我国免疫治疗发展的又一大重要的里程碑，为最大化免疫治疗疗效，不断改善患者生存预后起到了积极的推动作用。

结语

此次替雷利珠单抗肺癌适应症在欧盟的成功获批，不仅为中国创新药物的研发树立了新的里程碑，也为全球肺癌患者带来了新的治疗希望。这一成就体现了中国医药创新的强劲动力和广阔前景。展望未来，我们有理由相信，随着替雷利珠单抗多项肿瘤适应症的成功“出海”，未来还会有更多中国创新药品走向世界，在全球医疗领域发光发热。以东方智慧点亮全球健康之光，我们将为世界各地的患者提供更优质的治疗方案，为人类健康事业贡献出中国力量。

参考文献

[1].欧洲药品管理局（EMA）官网：https://www.ema.europa.eu/en%EF%BC%8C；
[2].Wang J, et al., (2021). Tislelizumab Plus Chemotherapy vs Chemotherapy Alone as First-line Treatment for Advanced Squamous Non–Small-Cell Lung Cancer: A Phase 3 Randomized Clinical Trial. JAMA Oncol, DOI: 10.1001/jamaoncol.2021.0366
[3].Shun Lu,Jie Wang,Yan Yu,Tislelizumab Plus Chemotherapy as First-Line Treatment for Locally Advanced or Metastatic Nonsquamous NSCLC (RATIONALE 304): A Randomized Phase 3 Trial,J Thorac Oncol 2021 Sep;16(9):1512-1522. doi: 10.1016/j.jtho.2021.05.005. Epub 2021 May 23.
[4].Caicun Zhou, Dingzhi Huang, Yun Fan, et al. Tislelizumab Versus Docetaxel in Patients With Previously Treated Advanced NSCLC (RATIONALE-303): A Phase 3, Open-Label, Randomized Controlled Trial[J]. J Thorac Oncol. 2023 Jan;18(1):93-105.
[5].中国临床肿瘤学会（CSCO）《肺癌免疫治疗持续用药规范化白皮书》.2023年11月8日
[6].2024 CSCO免疫检查点抑制剂应用指南

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排版编辑：肿瘤资讯-高惠