首页 > 文章详情

魏小磊教授：对cBTKis治疗耐药的CLL患者仍可能对其他BTKis保持敏感

05月06日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

近年来，慢性淋巴细胞白血病（CLL）的治疗从以免疫、化疗为主的模式，转变为使用耐受性好、更为有效的靶向治疗。以布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂为代表的小分子靶向药物在CLL治疗领域快速发展，为患者带来了更大的生存获益。然而，随着BTK抑制剂（BTKis）的广泛应用，耐药问题也逐渐浮现出来。为了深入了解共价BTKi（cBTKis）耐药的机制，特别是在随机人群中的耐药情况，研究者们对在3期ALPINE研究中接受泽布替尼（zanu）或伊布替尼（ibr）治疗后出现疾病进展（PD）的患者样本进行了测序（NGS）分析。研究结果显示，尽管长期cBTKis治疗可能会引发耐药，但CLL患者可能仍然对其他BTKis的治疗保持敏感。【肿瘤资讯】特将该项研究的重点内容整理如下，并邀请南方医科大学南方医院魏小磊教授对研究结果进行点评。

既往研究显示，长期接受cBTKis治疗的CLL患者可能会面临耐药问题，最终导致PD。BTK获得性突变是BTKis耐药的关键驱动因素，其中BTK C481S突变是主要突变。少数患者出现耐药且PD是由非C481位点突变所致，如gatekeeper T474 突变和激酶受损的L528突变。大多数关于cBTKis耐药性突变的特征描述均来自于小规模或回顾性研究。为了进一步了解cBTKis耐药性的遗传机制，本研究对3期ALPINE研究中接受zanu或ibr治疗后发生PD的患者样本进行了NGS分析。

主要研究方法

独立审查委员会和/或研究者采用Hallek等人制定的标准对患者的PD情况进行评估。研究者采集了患者发生PD时或PD后外周血样本以进行后续的分析，其中94.7%的患者有相应的基线样本。4例PD患者发生了Ritcher转化（RT）。

对于57例PD患者，研究中位随访时间为25.7个月，先前治疗的中位次数为1（范围：zanu组，1~3次；ibr组，1~7次）。突变分析采用了高灵敏度NGS方法。所有获得性BTK和PLCG2突变的变异等位基因频率（VAF）均设定为≥0.25%，而其他基因VAF≥1%的致病突变也在研究中报告。此外，研究者对于基线样本中的 Del（17p）、del（11q）、trisomy-12、del（13q）、IGHV突变状态和复杂核型（CKT）状态进行了评估。

主要研究结果

研究者未在基线样本中检测到BTK突变，但有2例患者存在PLCG2突变。为确定BTK/PLCG2或CLL驱动基因突变的发生率，研究仅纳入有基线样本和PD样本且在PD时未发生RT的患者（n=52；zanu组，n=24；ibr组，n=28）。

研究中共有9例PD患者发生了BTK/ PLCG2突变，其中8例（zanu组，n=5 [20.8%]；ibr组，n=3 [10.7%]）患者发生BTK突变，2例（均为ibr组；7.1%）患者发生PLCG2突变；1例患者同时发生BTK和PLCG2突变。在BTK的18个单核苷酸突变（SNV）中，77.8%（n=14；zanu，n=11；ibr，n=3）的突变位于C481位点。在接受zanu治疗后病情恶化的患者中，12.5%的患者出现非C481突变。伴有获得性BTK/ PLCG2突变的9例患者均在治疗期间接受了IRC和研究者对其PD情况的评估，只有1例ibr组患者在治疗后接受了研究者的评估。

与发生获得性BTK突变的PD患者相比，未发生BTK突变患者的中位治疗时间更短（zanu组16.8 个月vs29.7个月；ibr组15.9 个月vs30.8个月）。

在基线时，研究者在48例患者中观察到约66.7%的驱动基因中存在SNV或 indels，其中最常见的突变是NOTCH1、TP53和 ATM。另外，研究者还在23例患者中观察到约33.3%的驱动基因中存在拷贝数畸变（CNA），其中最常见的是 CCND2（扩增[amp]）、ATM（缺失[del]）、TP53（del）和KMT2D（amp）。在发生PD时，3例患者发生获得性SNV（SETD2、ASXL1 和 SF3B1；均为 ibr组）。此外，研究者还在10例患者（KRAS amp：zanu组n=3；NRAS amp：ibr组n=2；CDKN1B amp：zanu组n=2，ibr组n=1；BIRC3 del：ibr组n=2）中观察到驱动基因的获得性CNA。驱动基因突变的获得与患者的del(17p)、IGHV 突变或CKT状态无关。

主要研究结论

在52例患者中，大多数（82.6%）患者没有发生BTK或PLCG2突变。在zanu组中，12.5%的患者发生了非C481 BTK突变。这一比例低于Woyach 等人（ICML 2023）报告的结果，这可能是由于ALPINE 研究的随访时间较短，患者既往治疗次数较少。此外，这些数据还表明，BTK和/或 PLCG2 基因突变并不是导致这一患者群体发生PD的唯一因素。其他对患者预后具有负面影响的驱动基因出现或获得性突变也可能导致无BTK或PLCG2基因突变的患者发生PD。由于ALPINE研究中PD患者发生非C481突变的比例较低，接受过cBTKis 治疗的 CLL患者很可能对其他 BTKis靶向疗法保持敏感。

大咖点评

魏小磊

副主任医师

南方医科大学南方医院血液科

中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会青年委员

广东省免疫学会血液免疫专业委员会副主任委员

广东省免疫学会理事

广东省抗癌协会淋巴瘤专业委员会委员

广东省医学会肿瘤学分会淋巴瘤学组成员

目前主要从事淋巴瘤和多发性骨髓瘤的临床和基础研究工作，先后主持国家自然科学基金及省市级基金多项

魏小磊教授：这项研究探讨了接受cBTKis治疗的CLL患者的耐药机制。cBTKis耐药通常由BTK C481位点处的亚克隆突变引起。

研究结果表明，82.6%的患者无BTK或PLCG2突变，这表明除了BTK和PLCG2突变外，其他因素也可能会影响cBTKi耐药。在接受zanu治疗的患者中，有12.5%的患者出现了非C481 BTK突变，这一比例低于既往研究报告的结果。这可能与ALPINE研究较短的随访时间和患者较少的前期治疗相关。此外，研究还发现，在没有BTK或PLCG2突变的患者中，已知对预后有不良影响的驱动基因突变也可能促进患者病情的恶化。

基于ALPINE研究中非C481突变的发生率较低，接受cBTKis治疗的CLL患者可能对其他BTKis的治疗仍保持敏感性。因此，未来仍需要进行更长期的随访，以更全面地了解cBTKis耐药的机制和患者的长期预后。另外，未来研究还可结合患者的遗传背景和可能存在的耐药突变开发个体化治疗策略，以优化治疗效果。由于cBTKis治疗可能出现耐药，未来需要开发新药物和治疗组合，以克服耐药性并提高治疗效果。除此之外，未来的研究还可以探索在治疗前对患者进行遗传咨询和风险评估，以指导治疗决策和提高治疗的成功率。

总之，这项研究为理解cBTKis治疗CLL的耐药性提供了新的思路，并为未来的治疗策略和药物开发提供了方向。通过深入了解耐药机制，临床医生可以更好地管理CLL，改善患者的预后。

参考文献

Acquired Mutations in Patients (Pts) with Relapsed/Refractory (R/R) Chronic Lymphocytic Leukemia (CLL) That Progressed in the ALPINE Study，https://doi.org/10.1182/blood-2023-173547

责任编辑：Cherry
排版编辑：guangli

05月07日

莫静姿

长沙县第一人民医院 | 肿瘤科

cBTKis治疗的CLL患者的需要进行更长期的随访