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【超凡联盟】黄杨卿教授：为者常成，行者常至，合并门脉高压肝癌的围术期管理

04月18日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

肝硬化是目前公认的原发性肝细胞癌主要的癌前期病变，而肝硬化合并的门静脉高压让肝切除术的手术风险也随之增加，因此对于合并门静脉高压肝癌肝切除围术期的管理就显得格外重要。近年来，随着替雷利珠单抗为代表的免疫治疗药物的发展，以及人们对局部联合靶免系统治疗研究的深入，以免疫治疗为基础的联合方案在肝癌围术期管理中展现出令人期待的应用前景。【肿瘤资讯】特别邀请到上海市公共卫生临床中心的黄杨卿教授，就合并门静脉高压肝癌肝切除围术期管理，以及免疫联合治疗新进展进行分享。

本期特邀专家—黄杨卿教授

黄杨卿

主任医师、医学博士，硕士生导师

上海市公共卫生临床中心肝胆外科主任
中国医师协会肝癌专业委员会委员
上海市解剖学会肝胆胰临床解剖学分会副主任委员
上海市抗癌协会胆道肿瘤专业委员会常务委员
佑安肝病感染病专科医疗联盟肝病微创诊疗专业委员会常务委员
上海市医学会外科学分会门脉高压及脾切除专业组组员
上海市中西医结合学会第八届肝病专业委员会委员
上海市医学会临床流行病学与循证医学青年委员会委员
上海市金山区优秀人才
复旦大学首届“百十优““十大优秀医生”

全面评估、有效管理，我国门静脉高压肝癌围术期管理现状

黄杨卿教授：肝癌是严重威胁人类健康的一大恶性肿瘤。肝癌患者往往合并有肝硬化，而肝硬化所致门静脉高压在所有肝癌患者中占比为15%~20%。由于门静脉高压可能导致上消化道出血、腹水或肝功能衰竭等严重并发症，因此这类患者具有较高的手术风险，有关其能否进行手术治疗也尚存争议。依据国外指南中的巴塞罗那分期，患者一旦合并门静脉高压则不建议进行肝切除手术，但众所周知外科手术切除是目前肝癌患者优选的治疗策略。因此对于中国医者而言，我们需结合自己的国情采取适合本国患者的治疗策略。经过我国数代临床医生的努力，如今有一半以上合并门静脉高压的肝癌患者也能安全地施行肝切除手术。诚然，我们需做好此类患者的围术期管理，以确保其整体治疗的安全性。

首先，术前需进行有效的肝功能储备评估。因为患者即便存在门静脉高压，其肝脏储备功能也可能良好。临床可通过抽血进行肝功能检测，如果患者Child-Pugh评分为7分以下的A级或B级，则手术切除相对安全。虽然Child-Pugh评分相对简单，但其敏感性并不太好，因此有时需要结合一些新的检测手段，如吲哚菁绿代谢试验，以帮助预测患者的肝功能储备情况，并可通过代谢比例数值判断能够切除的肝脏体积范围。当前随着影像检测技术的进步，我们还可通过CT或MRI 图像进行三维重建获取肝脏体积，进而评估需要切除的肿瘤体积。又如弹性超声，亦可协助预测。

由于门静脉高压患者还可能存在腹水、食管-胃底静脉曲张，甚至血小板数量减少等情况，此时我们还需要通过其他治疗策略来降低手术风险。例如，通过内科治疗排除腹水；通过药物治疗提高血小板数量，或者药物治疗无法很快提升时采用脾动脉栓塞或术中脾动脉结扎等方法；对于食管-胃底静脉曲张的患者术前还可能要进行胃镜检查，对于严重者可能要进行食管-胃底静脉的套扎，以确保手术的安全，诸如此类。对于合并门静脉高压的肝癌患者进行围术期管理非常复杂，需个体化制定治疗策略。我们的基本原则是通过有效评估以筛选到适合进行手术的患者，而不是遇到门静脉高压就轻言放弃，又或者是遇到门静脉高压却不重视进而增加手术风险。

机遇与挑战并存，探索前行中的肝癌术后辅助治疗

黄杨卿教授：肝癌患者在手术切除以后仍然具有较高的复发风险，其总体5年复发率可高达70%左右。不同分期肝癌患者的复发率有所不同，早期患者相对较低，而晚期患者相对较高。由于手术对于肝癌患者而言始终是一项巨大的创伤，患者为之付出巨大的代价，而医生也付出了很多努力，因此我们希望他们的整体疗效可以更好，尤其是合并门静脉高压的肝癌患者。考虑其肝硬化程度相对较重，有时无法进行规则的肝段或肝叶切除，仅能做到宽切缘，而这会极大增加患者术后复发的风险。加之部分患者还合并有血管侵犯，包括门静脉癌栓、肝静脉癌栓等，复发概率更大，因此需要选择一些治疗策略以预防或降低肝癌术后复发风险。

既往，我们能够采取的治疗措施仅有局部治疗一种，如局部放疗，或是经导管肝动脉化疗栓塞术(TACE)等介入治疗。但上述治疗方法仍缺乏高级别的循证医学证据证明其有效性，即便有相关研究证实术后TACE治疗能够降低肝癌患者术后复发风险，但其降低风险也仅为30%左右。换言之，对于肝癌术后复发风险的防治需求还远远未被满足。

近年随着靶免系统治疗的进步，我们也进行了诸多研究，希望可以通过靶免治疗或是靶免联合局部治疗以更好地降低肝癌患者术后的复发风险。在2023年JCO杂志上发表的一项研究显示，术后FOLFOX辅助化疗联合肝动脉灌注化疗（HAIC）可以显著改善微血管侵犯肝癌患者的无病生存期（DFS）^[1]。另一项国内开展的LANCE研究显示，对于术后高复发风险的患者，TACE联合仑伐替尼对比单纯TACE，可显著延长患者的DFS（17.0个月 vs. 9.0个月），降低40%的疾病复发或死亡风险（P=0.0228）^[2]。又如，我们团队也在探索术后TACE联合抗PD-1单抗预防肝癌术后复发转移，取得了不错的成果。

总体而言，肝癌术后辅助治疗仍然处于探索阶段，各种治疗模式都可能取得进一步的突破。我们也期待着肝癌术后辅助治疗更多的临床探索，希望通过我们的不断努力可以找到更好的治疗策略。

蕴蓄希望，前景可期，免疫治疗在肝癌围术期管理中的作用

黄杨卿教授：2023年发表于Lancet杂志的IMbrave050研究，探索了接受根治性手术或消融术后的高复发风险肝癌患者接受阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗辅助治疗或积极监测的疗效差异^[3]。结果显示，中位随访时间分别达到17.4个月和17.6个月时，两组的12个月无复发生存率分别为78%和65%（P=0.012），两组任意等级不良事件发生率分别为98%和62%，而3~4级不良事件发生率分别为41%和13%。该研究是首个报道阳性结果的肝癌术后辅助药物治疗的III期临床研究，提示免疫联合抗血管生成方案在术后辅助治疗中也可以改善患者的无复发生存状态，换言之，即可以很好地降低复发风险。除了IMbrave050研究外，诸如JUPITER-04、EMERALD-2、KEYNOTE-937等研究也都在肝癌术后辅助治疗中探索免疫治疗的应用价值。而我们团队在术后TACE联合抗PD-1单抗的相关研究中亦看到了抗PD-1单抗的价值。

此外，在术前的新辅助治疗乃至转化治疗中，免疫治疗也同样具有重要的应用价值或潜力。特别是转化治疗，由于我国约有70%的肝癌患者在初诊时已经无法通过手术切除，如果通过转化治疗能够成功提高手术切除率，将有望为肝癌患者带来更好的预后。近年来多项临床研究，如随机、全球多中心注册Ⅲ期研究RATIONALE-301研究^[4]发现，替雷利珠单抗单药治疗对比索拉非尼单药表现出了更高的客观缓解率（ORR）和完全缓解（CR）率，彰显了替雷利珠单抗出众的缩瘤能力，或有望帮助肿瘤降期。而在实际应用中，我们亦发现TACE或HAIC等局部治疗联合靶向药物酪氨酸激酶抑制剂（TKI）再联合以替雷利珠单抗为代表免疫治疗药物，在3~4个周期内便能够使相当一部分患者获得转化治疗的机会。早期相关探索性研究发现这一比例约为15%~30%。而随着研究的深入，特别是对联合用药认识的不断更新，加之个体化策略的应用，新近研究发现其转化治疗成功率可达到50%~70%。换言之，既往仅有30%的患者能够进行手术治疗，而不能手术切除的70%左右的患者如今又有50%~70%的比例可以进行外科手术。而随着手术根治率的提高，相信我们肝癌患者的总体5年生存率也将会大大提高。

以上便是近两年来以免疫治疗为代表的全身系统治疗在不断进步基础上，为转化治疗所带来新的成果。

参考文献

[1]Li SH, et al. Postoperative adjuvant hepatic arterial infusion chemotherapy With FOLFOX in hepatocellular carcinoma with microvascular invasion: a multicenter, phase iii, randomized study[J]. J Clin Oncol,2023,41(10):1898-1908.
[2]Jinhong Chen, et al.2021 ESMO, 945P.
[3]Qin SK, et al. Atezolizumab plus bevacizumab versus active surveillance in patients with resected or ablated high-risk hepatocellular carcinoma (IMbrave050): a randomised, open-label, multicentre, phase 3 trial[J]. Lancet, 2023, 402(10415):1835-1847.
[4] Qin SK,et al.Tislelizumab vs sorafenib as first-line treatment for unresectable hepatocellular carcinoma: a phase 3 randomized clinical Trial[J]. JAMA Oncol,2023 ,9(12):1651-1659.

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