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【超凡联盟】张志刚教授：从妇科肿瘤免疫治疗视角切入，潜力与挑战并存，探寻新的突破口

04月14日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

子宫内膜癌、宫颈癌和卵巢癌是最常见的三大妇科恶性肿瘤，目前针对这些妇科肿瘤的主要治疗手段是手术、化疗、放疗及靶向治疗等，但仍存在较高比例的患者术后复发或转移。随着免疫检査点抑制剂（ICI）在肿瘤治疗领域的研究不断深入，其在妇科肿瘤中的临床应用前景也不断拓宽，但仍面临许多挑战。【肿瘤资讯】特邀浙江大学医学院附属第二医院张志刚教授畅谈妇科肿瘤免疫治疗临床应用现状，展望未来应用前景。

本期特邀专家—张志刚教授

张志刚

副主任医师，肿瘤学博士

浙江大学医学院附属第二医院妇科
浙江省医学会妇科肿瘤分会青年委员
浙江省医师协会妇产科医师分会青年委员
浙江省医学会临床流行病与循证医学分会委员
浙江省康复医学会淋巴水肿康复专委会委员
浙江省数理医学会盆腔整合专业委员会青年委员
中国妇幼保健协会妇科智能(AI)医学专业委员会青年委员
主持/主参国家、省自然基金项目5项，第一作者发表SCI论文13篇，其中一项临床研究成果被美国NCCN癌因性疲劳临床指南引用

免疫治疗在妇科肿瘤中的潜力和挑战

张志刚教授：免疫治疗作为一种新兴的抗肿瘤策略，其中ICI在多种实体肿瘤中已展现疗效，包括妇科肿瘤。近年来，国内外指南均推荐ICI用于妇科肿瘤的临床治疗，并在我国得到了广泛应用。

在子宫内膜癌中，PD-1/PD-L1的阳性表达比例较高，腺癌阳性表达率为40%-80%，浆液性癌为10%-68%，透明细胞癌为23%-69%，其MSI-H和/或dMMR表达也较高，为31.37%，TMB-H为11.2%，这为子宫内膜癌的免疫治疗提供理论基础，属于ICI中获益较高的妇科恶性肿瘤^[1]。最新版的子宫肿瘤NCCN指南（2023.V2）依据NRG-GY018试验和RUBY试验将免疫治疗联合化疗应用于一线晚期（Ⅲ-Ⅳ）或复发的子宫内膜癌治疗中。

宫颈癌的PD-L1 表达率也较高，可达34.4%～96.0%；不过MSI-H较低，为2.62%；而TMB-H可达约15%^[1]。基于KEYNOTE-826研究，NCCN指南推荐对PD-L1阳性（CPS≥1）的持续、复发、转移宫颈癌患者，首选帕博利珠单抗联合化疗±贝伐珠单抗一线治疗。

然而，在卵巢癌中，大多数为浆液性上皮性卵巢癌，PD-L1的表达水平较低，MSI-H仅为1%~2%，TMB-H也只有1.47%。因此，目前临床上开展的免疫治疗在卵巢癌中的疗效有限，仅在复发或转移的晚期卵巢癌中，ORR多在15%以下。因此对于卵巢癌的免疫治疗，需要更多的临床试验进一步探索^[1]。

替雷利珠单抗在MSI-H/dMMR妇科肿瘤中展现显著疗效，为免疫治疗开辟新路径

张志刚教授：MSI-H/dMMR肿瘤表现出更高的肿瘤突变负荷以及更多的免疫细胞浸润，呈现出“免疫热肿瘤”的微环境状态，是适合接受免疫治疗的优选人群。2022年3月11日，中国国家药品监督管理局（NMPA）正式批准了替雷利珠单抗用于治疗既往经治、局部晚期不可切除或转移性伴MSI-H/dMMR实体瘤患者，其关键研究RATIONALE-209研究，也是首个公布中国MSI-H/dMMR妇科肿瘤免疫治疗数据的研究。

2022美国妇科肿瘤协会（SGO）大会上RATIONALE-209研究公布了妇瘤队列的研究结果^[2]，在可评估的所有妇科肿瘤患者中，客观缓解率（ORR）为53.3%，完全缓解（CR）率为20%，疾病控制率（DCR）为60.0%。其中，子宫内膜癌患者ORR为46.2%，CR率为23.1%，DCR为53.8%；且宫颈癌与卵巢癌患者也均获得部分缓解（PR）的疗效。

2023年ASCO大会上，也公布了一项替雷利珠单抗联合贝伐珠单抗及含铂化疗用于复发/转移/持续性宫颈癌一线治疗的BGB-A317-2007-IIT研究^[3]。截至2023年4月7日，共计37例患者完成由研究者根据RECIST v1.1标准进行疗效评估。结果显示，客观缓解率（ORR）为78.4%，疾病控制率为100%。中位响应时间（TTR）为1.5个月；亚组分析显示：依据病理类型，宫颈鳞癌和宫颈腺癌的ORR分别为79.4%和66.7%；PD-L1阴性、低表达和高表达患者的ORR分别为100%、71.4%和86.7%；且该研究方案展现出良好的安全性和耐受性，为临床应用又添有力的证据。

未来探索与研究方向，寻找妇科肿瘤免疫治疗新出路

张志刚教授：在妇科肿瘤领域，免疫治疗的研究可以围绕以下四个方向展开：

首先，深入研究肿瘤免疫逃逸的机制。这有助于我们发现新的治疗靶点，包括新的免疫检查点和细胞免疫治疗方式。

其次，探讨免疫治疗的耐药机制。这有助于我们找到克服耐药性的策略，例如联合治疗方案，如今年ESMO大会上公布的KEYNOTE-A18试验^[4]，采用了放疗联合免疫，以提高免疫治疗的效果。还有近期在The Lancet Oncology杂志上发表的NACI研究^[5]，通过新辅助化疗联合免疫治疗局部晚期宫颈癌，病理完全缓解（pCR）率可达到38%。

第三，选择合适的临床生物标记物。生物标记物有助于精准选择人群，提高免疫治疗效果。尽管我们目前有PD-L1、MSI-H、dMMR、TMB等标记物，但有一定的缺陷和应用限制，仍需进一步探索新的生物标记物以实现精准治疗。

最后，免疫治疗的作用模式问题。免疫治疗与传统的化疗和放疗不同，其疗效评价方式也有所不同，毒副反应管理也有区别。单纯的免疫治疗效果评价可以使用RECIST标准，但其联合化疗或其他治疗方式时，仍缺乏明确疗效评价方法，值得我们进一步研究。

期待未来的临床研究能够带来更多创新治疗策略，提高免疫治疗在妇科肿瘤中的疗效，为患者带来更好的治疗选择和生存质量。

参考文献

[1] 《妇科肿瘤免疫检查点抑制剂临床应用指南（2023版）》
[2] Dong Wang, 2022 SGO Abstract #127.
[3] J Zhu, et al., J Clin Oncol 41, 2023 ASCO (suppl 16; abstr 5531).
[4] Pembrolizumab plus chemoradiotherapy for high-risklocally advanced cervical cancer: A randomized, doubleblind, phase IlI ENGOT-cx11/GOG-3047/KEYNOTE-A18 study. 2023 ESMO LBA38.
[5] Kezhen Li, Jing Chen, Yingjie Hu, Yan-Zhou Wang, Yuanming Shen, Gang Chen,Jihui Ai, Ding Ma,Chaoyang Sun,et al.Neoadjuvant chemotherapy plus camrelizumab for locally advanced cervical cancer (NACI study): a multicentre, single-arm, phase 2 trial.Lancet Oncol. Published:December 01,2023.

责任编辑：肿瘤资讯-Hedy
排版编辑：肿瘤资讯-IRIS

04月15日

马利平

漯河市第六人民医院 | 肿瘤科

妇科肿瘤的进步其实也非常大，近年来免疫治疗提供了很多新的方向

04月15日

袁素娟

复旦大学附属金山医院 | 肿瘤科

随着免疫检査点抑制剂（ICI）在肿瘤治疗领域的研究不断深入，其在妇科肿瘤中的临床应用前景也不断拓宽，但仍面临许多挑战