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2024 AACR|FRαTOP1i抗体药物偶连物(ADC)AZD5335与PARP1抑制剂沙鲁帕利(AZD5305)在癌症临床前模型中的协同抗肿瘤作用

04月11日
编译:肿瘤资讯
来源:肿瘤资讯

2024年4月5日至10日,第115届美国癌症研究协会(AACR)年会在美国隆重举行。在备受瞩目的“突破性研究:临床研究3(Late-Breaking Research: Clinical Research 3) ”专场中,FRαTOP1i抗体药物偶连物(ADC)AZD5335与PARP1抑制剂沙鲁帕利(AZD5305)在癌症临床前模型中的协同抗肿瘤作用引起了关注,为未来的癌症治疗开辟了新的视野。

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叶酸受体α(FRα)是一种在多种实体瘤中过表达的细胞表面糖基磷脂酰肌醇(GPI)锚定蛋白,在卵巢癌和肺腺癌中的表达最为常见,但在正常组织中表达受限。AZD5335是一种针对FRα的抗体,与阿斯利康专有的拓扑异构酶1抑制剂(TOP1i)有效载荷AZ14170132偶联,目前正在FONTANA I/II期临床试验(NCT05797168)中进行研究。

由于同源重组修复缺陷(HRD)和涉及同源重组修复的基因突变(HRRm+)与对DNA损伤剂的敏感性相关,我们评估了AZD5335在评估了HRRm的卵巢癌患者源性异种移植(PDX)模型中的疗效。16个卵巢癌PDX模型各接受了一剂AZD5335(5毫克/千克静脉注射)。

在HRRm-组中,8/11(73%)的患者对治疗有反应,肿瘤从基线开始退缩超过30%。在HRRm+组中,4/5(80%)的患者对AZD5335有反应。PARP1可以通过抵消TOP1诱导的DNA损伤(Malanga和Althaus, 2004)作为基因组稳定性的正向调节因子,这导致了一种假设,即通过与PARP抑制剂联合使用可以增强TOP1i药物的疗效。为了评估AZD5335与PARP1抑制剂saruparib(AZD5305)的潜在协同作用,三种表达FRα的癌细胞系KB、IGROV-1和OVCAR-3接受了AZD5335±saruparib的治疗,显示出协同细胞毒性的证据。这些结果鼓励我们在HRRm+的体内异种移植模型(OVCAR-3和OV2022F)中研究这种组合。

在OVCAR-3异种移植模型中,saruparib(1毫克/千克口服,每天一次,共28天)的单一药物活性为37%的肿瘤生长抑制(TGI),AZD5335(0.625毫克/千克静脉注射一次)为50% TGI,而相同剂量的联合给药将TGI提高到86%。在OV2022F中观察到了类似的组合活性,saruparib、AZD5335和saruparib+AZD5335的TGI分别为61%、54%和97%。总之,AZD5335在HRRm+和HRRm-的临床前模型中表现出相似程度的单一药物抗肿瘤活性,通过与PARP抑制剂saruparib联合使用可以增强其疗效。

参考文献

M. Gymnopoulos, R. Tammali, A. De Almeida,et al. Synergistic antitumor effect of FRα TOP1i antibody drug conjugate, AZD5335, in combination with the PARP1 inhibitor, saruparib (AZD5305), in preclinical models of ovarian cancer. 2024 AACR abstract LB406 / 7 .


责任编辑:肿瘤资讯-Annie
排版编辑:肿瘤资讯-Annie


评论
04月14日
马利平
河南省肿瘤医院 | 放疗科
ADC的药物在最近两年的发展趋势非常的广泛,期待有更好的疗效