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张赛教授：围术期免疫治疗成为NSCLC新热点，RATIONALE-315研究再次惊艳顶尖学术舞台

04月24日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

非小细胞肺癌（NSCLC）的围术期免疫治疗是近些年临床研究中的热点，继新辅助免疫治疗、辅助免疫治疗之后，新辅助+辅助的“夹心饼”式全程围术期免疫治疗也取得了突破性成果。其中，RATIONALE-315研究继2023年ESMO大会惊艳亮相以后，于不久前的2024年ELCC大会进一步公布了手术相关数据，再次显示了基于替雷利珠单抗的围术期治疗方案为患者带来的获益。【肿瘤资讯】特邀浙江大学医学院附属第二医院张赛教授分享围术期免疫治疗新进展，展望未来探索方向，并探讨科普工作的社会意义。

张赛

主任医师

浙江大学医学院附属第二医院胸外科党支部副书记，病区副主任

中国营养学会浙江省肿瘤营养专业委员会常委

浙江省医学会胸外科学分会委员

浙江省医学会创伤医学分会委员

浙江省抗癌协会食管癌专业委员会委员

肿瘤防治联盟(UCOM)肺癌专委会委员

获浙江省科技厅钱江人才计划资助。医学博士（双学位，浙江大学PhD & 德国基尔大学MD）。

临床成就：对肺癌、食管癌、纵隔肿瘤、胸壁肿瘤、胸部外伤、气胸、手汗症规范化治疗经验丰富，尤其擅长微创手术，注重术后快速康复。2006年到香港中文大学威尔士亲王医院专项进修电视胸腔镜手术，师从亚洲胸腔镜外科的奠基人严秉泉教授。熟练掌握多孔、单操作孔和单孔等各种胸腔镜手术技术，稳健地开展胸腔镜下肺癌根治术，胸腔镜联合腹腔镜食管癌根治术，达芬奇机器人纵隔肿瘤切除等高难度微创手术。2023年手术量800+例。

主持浙江省科技厅钱江人才项目一项，完成关于肺癌微创手术方式的前瞻性研究一项。发表SCI论文十余篇。

新辅助、辅助治疗各具优势，“夹心饼”结合二者特点成为新热点

张赛教授：术前新辅助治疗的优势在于可在术前通过系统治疗对原发病灶、淋巴结进行降期，提高R0切除的可能性，甚至将初始不可切除的原发病灶转化为可切除，在免疫时代，一些患者通过新辅助免疫治疗可以达到病理完全缓解（pCR）。从免疫治疗的角度看来，由于其原理在于激活肿瘤抗原特异性T细胞，新辅助治疗启动时患者原发病灶仍在体内，肿瘤抗原最为丰富，肿瘤往往具有较高的肿瘤突变负荷且异质性较低，有希望更大限度激活自身免疫系统，从而达到更好的免疫治疗效果。此外，新辅助免疫治疗还有望通过早期攻击微转移减轻肿瘤免疫抑制性。

术后辅助治疗则通过术后的治疗进一步杀灭未能通过手术切除的、肉眼不可见的微小残留病灶，进一步降低患者的复发、转移风险。对比新辅助治疗，辅助治疗的优势在于不会因为术前系统治疗的并发症等原因影响手术的实施。具体在不同分期、不同淋巴结转移情况、不同肿瘤大小等个体因素的患者中，选择适宜的治疗模式也有所差别。目前，围术期免疫治疗的临床探索正如火如荼，结合二者特点的“夹心饼”式新辅助+辅助治疗模式也成为了最新的热门治疗模式。

RATIONALE-315研究取得41% pCR率，手术数据同样值得肯定

张赛教授：“夹心饼”模式可以结合两种治疗模式的优点，但正如前文所说，新辅助治疗的开展需要考虑其对于手术的影响，也因此，“夹心饼”研究在术前的新辅助治疗究竟应进行几个周期目前也尚无定论，RATIONALE-315研究恰好另辟蹊径，设置了独特的术前新辅助治疗模式，并在取得优异的肿瘤病理缓解表现的同时，保障了患者的高手术率。

RATIONALE-315研究是一项随机、双盲、安慰剂对照的III期临床研究，旨在评估可切除II-IIIA期NSCLC患者接受替雷利珠单抗联合含铂双药化疗围术期免疫全程治疗的疗效和安全性。研究中纳入了453例可手术的II-IIIA期、EGFR及ALK野生型的NSCLC患者。其中，试验组患者会于术前接受3-4周期的替雷利珠单抗（200 mg，静脉滴注 Q3W）+含铂双联化疗。术后，患者将继续接受最多8个周期的替雷利珠单抗（400 mg，静脉滴注，Q6W）辅助治疗。主要终点为盲态独立中心病理实验室（BIPR）评估的主要病理缓解率（MPR）和盲态独立影像学评估委员会（BICR）评估的无事件生存期（EFS）。次要终点为病理完全缓解率（pCR）、总生存期（OS），以及安全性分析。

2023年ESMO大会报告的结果显示，研究的主要结果为阳性，而且试验组的pCR率达到了同类研究的最高值，达到41%，即完成新辅助治疗+手术的患者中，超过4成患者的原发病灶中都已经没有肿瘤细胞，既往在同类的新辅助免疫治疗III期临床研究中，取得20%左右的pCR率已经是非常优异的表现，而此次RATIONALE-315研究几乎得到了翻倍的结果。同时，MPR率也高达56%，同样是同类研究最高水平。

当然，高病理缓解的原因可能不止在于RATIONALE-315研究的研究设计，其选择的替雷利珠单抗也“功不可没”。替雷利珠单抗通过Fc段的结构优化减少了与FcγR的结合，消除了抗体依赖细胞介导的吞噬作用（ADCP），带来更高效的抗肿瘤免疫反应。

在我们关注的手术方面，RATIONALE-315研究中试验组的手术率为84.1%，明显高于对照组的76.2%，在同类研究中也是最高水平。因为疾病进展/不良反应导致未手术的比例仅为5.4%，在同类研究中最低，最大化患者手术治愈机会。

在不久前的2024年ELCC大会中，RATIONALE-315研究进一步公布了手术相关的详细数据，其中，微创手术率（60%）相较同类研究取得了最高的数据，全肺（8.4%）切除率则在同类研究中最低。

总体来看以RATIONALE-315研究为代表，“夹心饼”式的这样一种围手术期治疗模式，已经在三期临床研究中证实了其为患者带来的获益，预计在未来的临床实践中也将获得更好的应用。

精准个体化治疗仍是探索方向，期待围术期免疫治疗更多成果

张赛教授：首先我们需要更加精准的选择患者，因为免疫治疗并不是对所有患者都可带来一致的治疗获益，因此需要通过生物标志物等方法筛选出治疗最大获益人群，提高患者的治疗获益。其次则是探索更为精准的治疗模式，例如新辅助治疗应该选择两周期、三周期还是四周期？RATIONALE-315研究中设置了灵活的3~4周期，这是一个非常好的开始，未来期待更多临床研究给予我们解答，到底几个周期才是最合适的治疗模式。

此外，辅助治疗中患者的筛选也值得进一步探索。对于经新辅助治疗后达到pCR的患者，是否仍需接受辅助治疗？如果无法豁免辅助治疗，是否可以减量辅助治疗？同样，对于一些新辅助治疗疗效不佳的患者，是否需要进一步强化辅助治疗？这些问题也都需要继续探索。如今MRD检测已经越来越接近临床实践，如果结合MRD检测设置前瞻性临床研究，或许可更好地指导辅助治疗的开展。

癌症防治需全社会共同携手，科普工作助力健康中国

张赛教授：癌症防治并不单单是医生一个群体的事，《“健康中国2030”规划纲要》中提出，要在2030年将总体癌症5年生存率提高15%，面对这样的考验，需要的是全社会共同参与、共同提高，特别是在肺癌这个全国发病数、死亡数最多的癌症中。因此对于临床医生而言，除了按规定提供科学的医疗服务之外，也需要承担科普的责任。对于早期肺癌患者，如果可以通过合理的筛查，及时发现、及时进行干预，是有希望达到治愈的。因此，我们需要通过科普鼓励更多的患者参与肺癌早筛。

另一方面，也有一些患者虽然有积极筛查的意识，但对于结果缺乏一个清晰的认识，例如发现了肺结节，就认为自己已经得了肺癌，产生了恐惧情绪。对于这两类人群，我们都需要通过科普来正确的引导，这也是我做科普的重要方向。此外，对于患者初次就诊应如何就诊，复查时需要检查哪些项目，这一类问题也是我科普中的主要内容。

总之，从我个人的角度，希望通过对肺癌早筛相关知识的普及，帮助更多的患者科学的接受早筛，正确的看待检查结果，共同参与到肺癌防治工作当中来。同时，也希望帮助患者了解就医流程，提高就诊效率，获得更好的就诊体验。

责任编辑：肿瘤资讯-TY
排版编辑：肿瘤资讯-LBJ

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