肝细胞癌（HCC）是我国常见的恶性肿瘤，发病率和死亡率分别位于我国恶性肿瘤的第4位和第2位，临床诊治负担极为严峻。由于肝癌在分子生物学水平上是一类异质性极强的疾病，且不同于西方国家和地区，我国肝癌患者多数存在乙型肝炎病毒感染和肝硬化背景，大多数患者在诊断时已属中晚期，整体肝癌患者5年总体生存率不足15%[1]，迫切需要更具“中国特色”的治疗方案。
随着靶向治疗和免疫治疗的发展，我国晚期肝癌患者的一线治疗迎来了百花齐放的全新局面。时值第33届亚太肝病研究学会（APASL）年会隆重召开，诸如LEAP-002中国亚组以及其他中国学者在肝癌一线治疗的探索研究备受关注。因此我们特邀浙江大学医学院附属第一医院肝胆胰外科张珉教授和中国医学科学院肿瘤医院肝胆外科毕新宇教授共同为我们解读中国晚期肝癌一线系统治疗现状和挑战，展望更多前沿疗法和机制探索。
专家简历
浙大一院肝移植中心副主任
浙江大学医学部一系外科教研室副主任
浙中肿瘤中心主任
器官移植伦理委员会主任
中华医学会外科学分会17届门静脉高压症学组委员
中国医师协会器官移植医师分会常务委员
中国医师协会第一届胆道医师委员会常务委员
浙江省抗癌协会常务理事兼副秘书长
肝胆胰肿瘤专业委员会副主任委员
浙江省医师协会外科医师分会常委兼总干事
浙江省医学会外科学分会委员
微创外科学分会常务委员
肝癌临床诊疗与研究中心副主任
中华医学会外科学分会胆道学组委员
北京医学会肿瘤学分会青年委员会副主任委员
中国抗癌协会肉瘤专业委员会常务委员秘书长
北京医学会外科学分会肝脏学组委员秘书长
中国医促会肝脏肿瘤分会常务委员
北京抗癌协会肝胆胰专业委员会常务委员
中国医师协会肝癌专业委员会委员
中国抗癌协会肝癌专业委员会委员
中国医师协会外科医师分会肿瘤外科医师委员会委员
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Q1：张教授，您可以先为大家介绍一下目前晚期肝癌一线系统治疗格局么？
晚期肝癌一线治疗策略：免疫联合方案及单药治疗的现状与展望
张珉教授：众所周知，近年来，得益于国内外专家和学者的共同努力，肝癌治疗取得了显著进步。这其中，靶向药物和免疫治疗药物的“井喷式”发展更是把晚期肝癌一线治疗推入了百花齐放的时代。
目前无论是中国临床肿瘤学会（CSCO）指南，美国国立综合癌症网络（NCCN）指南，对于体能状态较好、耐受性较好的患者，免疫联合方案都是主要推荐[2-3]。比如“T+A方案（阿替利珠单抗+贝伐珠单抗）”和“STRIDE方案（度伐利尤单抗联合替西木单抗）”都被纳入CSCO指南Ⅰ级推荐和NCCN指南的优先推荐。
同时，随着我国新药研发能力的提升，国产新药方案也在其中占据一席之地。比如信迪利单抗联合贝伐珠单抗类似物、卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼的“双艾组合”也均被CSCO指南纳入Ⅰ级推荐。另外，索拉非尼/卡瑞利珠单抗联合奥沙利铂为主的系统化疗以及仑伐替尼联合帕博利珠单抗/纳武利尤单抗则被列入CSCO指南III级推荐。
目前晚期HCC一线联合治疗策略的整体中位总生存（mOS）在20个月左右，中位无进展生存期（mPFS）在7个月左右，客观缓解率不超30%。整体上，联合治疗方案虽然较传统治疗有所提升，但仍然有上升空间[4-8]。
而对于体能状态较差、无法耐受联合治疗的晚期肝癌患者，一线治疗选择则以单药治疗为主。小分子抗血管生成药物索拉非尼和仑伐替尼仍是目前单药治疗的优先选择，作为CSCO指南的Ⅰ级推荐和NCCN指南的1类证据推荐。
随着免疫治疗的发展，免疫治疗单药也成为体能状态较差的患者选择之一[2-3]。度伐利尤单抗凭借HIMALAYA研究中非劣效于索拉非尼的疗效结果[6]，被纳入CSCO指南的Ⅱ级推荐和NCCN指南的其他推荐中。替雷利珠单抗在RATIONALE 301研究中非劣效于索拉非尼单药，有望更新至今年的CSCO肝癌指南中[9]。而帕博利珠单抗则基于KEYNOTE-224研究中的单药一线治疗的积极结果获得NCCN指南推荐[10]。综合来看，单药治疗方案的生存获益不如联合方案，整体的mOS不超过17个月，mPFS不超过7.5个月，ORR未能突破20%[6,9-11]。由此，我们也非常期待看到更为高效、安全的治疗方案来提高体能状态较差、无法耐受联合治疗的晚期肝癌患者的生存获益。
Q2：中国肝癌患者有其特殊性，在这些方案中的获益如何呢？
中国特色的肝癌临床治疗：人群疗效表现与策略展望
张珉教授：中国肝癌患者疾病特征独具“中国特色”，这就要求临床医生在诊疗中不仅要仔细评估患者个体化疾病情况，在评估方案时也要关注相关关键研究里中国人群的疗效表现。
在III期临床研究中，较能代表中国肝癌人群的研究有ORIENT-32、CARES-310和RATIONALE-301，其纳入的人群基于中国患者或亚洲人群占比较高。ORIENT-32研究中位随访时间10个月时，信迪利单抗联合贝伐珠单抗生物类似物相比于索拉非尼，能降低43%的死亡风险 [4]。CARES-310研究中卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼相比索拉非尼单药将mOS提高了将近7个月（mOS:22.1个月vs 15.2个月，HR=0.62, P＜0.0001）[5]。RATIONALE-301研究中OS非劣效于索拉非尼单药（mOS 15.9个月vs 14.1个月，HR=0.85，P=0.0398）[9]。
其他一些3期研究则纳入了中国人群在内的亚洲人群。比如HIMALAYA研究亚组分析显示不包括日本的亚洲亚组较非亚洲亚组OS获益更为明显[6]，这与IMbrave150研究的中国亚组分析结果一致。IMbrave150研究中国亚组的mOS分别为24.0个月和11.4个月（HR=0.53）[7]，中国亚组较全球人群的表现更为出色。
本届APASL会议中报道的LEAP-002研究的中国人群数据[12]，也表现出同样的结果，OS数据尤为亮眼。中位随访时间31.9个月时，仑伐替尼联合帕博利珠单抗在中国人群中的mOS为32.3个月，对比仑伐替尼26个月（HR=0.76, 95% CI 0.50-1.17)。联合组的OS从绝对值来看应该是目前III期试验中中国人群的新纪录。而仑伐替尼单药26个月的mOS水平也再次夯实了其HCC一线治疗地位，两组的mPFS均为8.3个月，ORR分别为25%和21.6%，持续缓解时间（DOR）分别为12.8个月和10.4个月，AE发生率相当。虽然LEAP-002研究没有取得统计学上的显著性，但联合组在OS的提升仍然具有临床意义。结合LEAP-002全球人群数据，再次表明LEAP-012研究中评估该组合联合经动脉化疗栓塞（TACE）在中期HCC中的重要性。
整体上，中国肝癌患者在接受免疫为基础的治疗方案时，表现出更多获益的趋势。同时需要指出，HCC相关预后因素很多，上述关于不同治疗方案的生存数据并不能直接进行比较，但非常明确的是，简单化的、单一的治疗手段，难以满足进一步提升肝癌临床治疗疗效的需求。在目前的临床实践中，仍要求临床医生综合患者个体情况，不断探索肝癌的最适宜的治疗方案。
Q3：毕教授，此次APASL会议中有哪些您比较关注的内容？中国学者在晚期肝癌一线中还有哪些探索呢？
聚焦APASL会议前沿：中国专家引领晚期肝癌“三联”策略新方向
毕新宇教授：我们可以看到，当下以靶免联合为基础，再联合局部治疗的“三联”新策略已经成为临床新热点。在刚过去的2023年，由医促会肝脏肿瘤学分会牵头的中国第一部《靶免联合局部治疗中晚期肝细胞癌中国专家共识》[13]发布，重点聚焦靶免联合局部治疗的新思路和新理念对于中国肝癌治疗的临床价值，我们针对这个《共识》投稿了肝癌领域著名期刊Liver Cancer，获得了不错的反响，近期有望见刊。在本次APASL大会上，几项中国学者关于“三联”的研究也再次证实了这种策略的临床价值[14-15]。例如赵海涛教授团队回顾性分析免疫检查点抑制剂（ICI）+抗VEGF大分子抗体/小分子TKI±TACE一线治疗晚期HCC疗效的大样本研究[14]。在这项研究中，TACE+靶免治疗取得了22.6个月的mOS，显著高于靶免组15.9个月的mOS（aHR=0.63, P＜0.001）。另一项来自董家鸿教授及团队的研究结论相似[15]，研究发现，在初始不可切除、合并门静脉癌栓（PVTT）且ECOG 0/1分的HCC患者中应用局部治疗联合系统治疗不仅可以延长生存期，还可以获得31.2%的手术转化率。
值得一提的是，本届会议中还正式发布了《2024 APASL肝细胞癌系统治疗临床实践指南》[16]，这项指南旨在解决系统治疗中，患者筛选、方案选择和治疗过程的管理和复发监测这三个临床关键问题。比如在晚期肝癌的一线治疗中，STRIDE方案、“A+T”方案获得了国内外指南的一致推荐，但在临床中选择治疗策略应同时考虑患者的经济条件、药物的可及性以及患者是否存在自身免疫疾病等情况。
再回到研究探索中，本届APASL中还有一项来自中国台湾的关于“ICI再挑战”的研究[17]。这项回顾性分析了在一线或二线接受过免疫治疗的HCC患者，评估不同类型的irAE对肿瘤反应的影响和ICI再挑战的安全性。研究者发现，2级以上irAE常在第2~4周期ICI治疗时出现，而且与更好的DCR和PFS相关，且进行ICI再挑战是安全可行的。我们也非常期待在今后的临床工作中看到更多关于晚期HCC ICI再挑战的研究。
Q4：您认为中国晚期肝癌一线治疗未来还有哪些方面需要关注？
晚期HCC治疗展望：新机制、新疗法、生物标志物探索或创造崭新机遇
毕新宇教授：对于未来晚期肝癌一线治疗发展，我们期待新疗法、新机制和新生物标志物探索的相关成果来进一步丰富治疗选择。
新机制和新疗法相辅相承。例如，在HBV感染相关HCC方面，赵宏/蔡建强教授团队针对中国肝癌人群的大规模、高深度全基因组测序研究，揭示了中国肝癌人群HBV整合特征、整合机制以及HBV非典型整合促进HCC发生的机制，启示我们在慢性HBV感染、chr8q扩增和肝癌发生之间建立的新功能联系可能有助于肝癌的预防和治疗[18]。
本届APASL会议中一项来自中国的研究报道显示，同时存在非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）和HBV的肝癌患者可能在接受ICI治疗时疗效较差，且PFS较短，这可能归因于CD19+ B细胞以和CD3+ CD4+ CD8+ T细胞数量的减少，以及CD4+ PD1+ T细胞和CD8+ PD1+ T细胞比例的增加[19]，提示临床医生关注这类患者的治疗选择，也为新疗法开发提供了一些启示。
其他新型的治疗手段也在如火如荼发展中，如蛋白降解靶向嵌合体，抗体偶联药物和mRNA疫苗等，以及基于病人来源的肝癌模型的个体化治疗等[20]，这些可能为晚期肝细胞癌患者提供崭新的治疗机会和希望，在此不再赘述。
最后，精准治疗离不开生物标志物，一些血液样本生物标志物如血清CD137浓度和M1浸润，以及新的疗效预测标准或模型（αRECIST，MAPS-CRAFITY评分）或许能进一步提高晚期肝癌治疗疗效[21-22]。同样，本届APASL会议报道一项来自中国的研究显示，肝细胞癌患者高复制压力（highest replication stress ,RS）水平与预后不良相关[23]。这种基于肿瘤 RS 水平的新型 HCC 分类和治疗策略，可能会丰富精准医学，为未来肝癌诊治提高新思路。
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[2] 中国临床肿瘤学会（CSCO）原发性肝癌诊疗指南（2022）
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审批编号：MI-PD1-5762-CN
Expiration Date: 4/10/2025
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