陈杰,林超,臧潞,等.局部进展期胃癌新辅助治疗病理学完全缓解预测因素及预后分析的全国多中心研究[J].中华消化外科杂志,2024,23(3):371-379.
DOI:10.3760/cma.j.cn115610-20240130-00050.
● 本文发表在《中华消化外科杂志》2024年第23卷第3期
作者及单位
陈杰，复旦大学附属肿瘤医院胃外二科，上海
林超，复旦大学附属中山医院普通外科，上海
臧潞，上海交通大学医学院附属瑞金医院普通外科，上海
徐皓，南京医科大学第一附属医院普通外科，南京
商亮，山东第一医科大学附属省立医院普通外科，济南
徐志远，中国科学院大学附属肿瘤医院胃外科，杭州
李伟，吉林大学第一医院普通外科，长春
马志明，哈尔滨医科大学附属肿瘤医院胃肠外科，哈尔滨
朱纯超，上海交通大学医学院附属仁济医院胃肠外科，上海
于卫华，浙江大学医学院附属邵逸夫医院胃肠外科，杭州
张健，浙江大学医学院附属第一医院胃肠外科，杭州
曹毅，南昌大学第一附属医院胃肠外科，南昌
通信作者：刘凤林
外科学博士，主任医师
复旦大学附属肿瘤医院胃二外科主任
中华医学会外科学分会青年委员会副主任委员
中国医师协会微无创委员会胃肠外科学组主任委员
中国抗癌协会胃癌专业委员会委员
上海市医师协会外科分会委员兼秘书
上海市医学会外科分会微创外科学组副组长
中华外科杂志青研社胃肠组副组长
中华消化外科杂志菁英汇胃肠组组长
现担任《中华实验外科杂志》编委、《中华胃肠外科杂志》、《中华消化外科杂志》通讯编委，《中国实用外科杂志》特邀审稿。
摘 要
目的 分析局部进展期胃癌新辅助治疗病理学完全缓解（pCR）的预测因素及预后情况。
方法 采用回顾性队列研究方法。收集2018年1月至2023年10月复旦大学附属肿瘤医院等全国12家医学中心收治的662例局部进展期胃癌行新辅助治疗患者的临床病理资料；男493例，女169例；年龄为63（24~82）岁；新辅助治疗pCR和非pCR患者各331例。观察指标：（1）新辅助治疗pCR和非pCR患者临床特征情况。（2）新辅助治疗pCR的预测因素分析。（3）新辅助治疗预后情况。（4）新辅助治疗预后的影响因素分析。偏态分布的计量资料以M（范围）表示，组间比较采用非参数秩和检验。计数资料以绝对数或百分比表示，组间比较采用χ²检验。采用Logistic回归模型进行pCR预测因素分析。采用Kaplan-Meier法绘制生存曲线并计算生存率，Log‑Rank检验进行生存分析。采用COX比例风险回归模型进行单因素和多因素分析。
结果 （1）新辅助治疗pCR和非pCR患者临床特征情况。pCR和非pCR患者血清肿瘤学指标、肿瘤长径、印戒细胞癌、手术方式、新辅助治疗模式、术后N分期比较，差异均有统计学意义（P<0.05）。（2）新辅助治疗pCR的预测因素分析。Logistic回归分析结果显示：血清肿瘤学指标、印戒细胞癌、新辅助治疗模式是局部进展期胃癌行新辅助治疗pCR的独立预测因素（优势比=0.479，0.290，1.451，95%可信区间为0.333~0.691，0.146~0.576，1.199~1.756，P<0.05）。（3）新辅助治疗预后情况。662例患者均获得随访，随访时间为21.0（0.7~109.0）个月。pCR和非pCR患者总生存率分别为88.2%和69.8%，两者比较，差异有统计学意义（风险比=0.351，95%可信区间为0.228~0.431，P<0.05）；无病生存率分别为87.3%和61.9%，两者比较，差异有统计学意义（风险比=0.285，95%可信区间为0.226~0.416，P<0.05）。进一步分析，术后淋巴结转移阴性患者中，pCR和非pCR患者总生存率分别为90.4%和69.8%，两者比较，差异有统计学意义（风险比=0.292，95%可信区间为0.237~0.475，P<0.05）；无病生存率分别为87.7%和58.3%，两者比较，差异有统计学意义（风险比=0.279，95%可信区间为0.232~0.431，P<0.05）。术后淋巴结转移阳性患者中，pCR和非pCR患者总生存率分别为74.4%和69.8%，两者比较，差异无统计学意义（风险比=0.671，95%可信区间为0.404~1.231，P>0.05）；无病生存率分别为71.8%和61.9%，两者比较，差异无统计学意义（风险比=0.628，95%可信区间为0.403~1.122，P>0.05）。新辅助治疗pCR患者中，术后行辅助治疗和未行辅助治疗患者总生存率分别为87.8%和89.7%，两者比较，差异无统计学意义（风险比=0.710，95%可信区间为0.268~1.693，P>0.05）；无病生存率分别为85.9%和88.2%，两者比较，差异无统计学意义（风险比=0.919，95%可信区间为0.417~2.010，P>0.05）。（4）新辅助治疗预后的影响因素分析。多因素分析结果显示：肿瘤长径、术后N分期、pCR状态是局部进展期胃癌行新辅助治疗后总生存时间的独立影响因素（风险比=1.476，2.691，0.621，95%可信区间为1.042~2.092，1.730~3.965，0.406~0.948，P<0.05）。血清肿瘤学指标、肿瘤长径、新辅助治疗模式、术后N分期、pCR状态是局部进展期胃癌行新辅助治疗后无病生存时间的独立影响因素（风险比=1.477，1.474，0.780，2.182，0.472，95%可信区间为1.080~2.020，1.069~2.030，0.635~0.958，1.509~3.154，0.316~0.704，P<0.05）。
结论 血清肿瘤学指标、印戒细胞癌、新辅助治疗模式是局部进展期胃癌行新辅助治疗pCR的独立预测因素。局部进展期胃癌行新辅助治疗pCR患者预后较非pCR患者更好，其中术后淋巴结转移阴性患者中，pCR患者预后更好，术后淋巴结转移阳性患者中，pCR和非pCR患者预后相当；术后行辅助治疗未能改善新辅助治疗pCR患者预后。pCR状态是局部进展期胃癌行新辅助治疗后总生存时间和无病生存时间的独立影响因素。
胃肿瘤；局部进展期；新辅助治疗；病理学完全缓解；淋巴结转移；预后
胃癌是全世界第5大常见恶性肿瘤，也是恶性肿瘤相关死亡的第4大原因［1］。由于早期胃癌缺乏典型临床表现，多数患者确诊时已进入局部进展期，且5年总生存率仅有17.9%~54.2%［2‑4］。新辅助治疗模式极大改善了局部进展期胃癌患者预后，并被国内外指南推荐［5‑12］。部分局部进展期胃癌患者新辅助治疗后行根治性手术，甚至可以达到病理学完全缓解（pathologic complete response，pCR），获得较好预后。尽管已有部分研究将pCR状态作为短期疗效的主要终点，但局部缓解能否转化为生存获益以及获得pCR的患者后续是否需要辅助治疗仍不清楚［13‑15］。本研究回顾性分析2018年1月至2023年10月我国12家医学中心收治的662例（复旦大学附属肿瘤医院216例、复旦大学附属中山医院124例、上海交通大学医学院附属瑞金医院122例、南京医科大学第一附属医院50例、山东第一医科大学附属省立医院38例、中国科学院大学附属肿瘤医院32例、吉林大学第一医院30例、哈尔滨医科大学附属肿瘤医院16例、上海交通大学医学院附属仁济医院14例、浙江大学医学院附属邵逸夫医院10例、浙江大学医学院附属第一医院8例、南昌大学第一附属医院2例）局部进展期胃癌行新辅助治疗患者的临床病理资料，分析新辅助治疗pCR的预测因素及预后情况。
一、一般资料
采用回顾性队列研究方法。收集662例局部进展期胃癌行新辅助治疗患者的临床病理资料；男493例，女169例；年龄为63（24~82）岁；新辅助治疗pCR和非pCR患者各331例。本研究通过复旦大学附属肿瘤医院医学伦理委员会审批，批号为2312288‑13。患者及家属均签署知情同意书。
二、纳入标准和排除标准
纳入标准：（1）组织病理学检查诊断为腺癌。（2）临床分期为T1~3N+M0期或T4N0/+M0期。（3）新辅助治疗后行根治性胃切除术（D2或D2+，R0）。（4）pCR患者术后病理学检查为原发灶pCR。（5）临床病理资料完整。
排除标准：（1）未达到D2或D2+及R0切除。（2）非肿瘤因素死亡。（3）临床病理资料缺失。
三、治疗方法
根据各医学中心及患者情况，新辅助治疗方案采用2药联合化疗（奥沙利铂+替吉奥、奥沙利铂+卡培他滨、多西他赛+替吉奥、紫杉醇+替吉奥）或3药联合化疗（FLOT方案为5‑氟尿嘧啶或亚叶酸钙+奥沙利铂+多西他赛、DOS方案为多西他赛+奥沙利铂+替吉奥）。化疗周期≥2个周期，部分患者术前联合放疗或免疫治疗。肿瘤缩小后行根治性胃癌切除+ D2或D2+淋巴结清扫术，必要时联合脏器切除，保证R0切除。
四、观察指标和评价标准
观察指标：（1）新辅助治疗pCR和非pCR患者临床特征情况。（2）新辅助治疗pCR的预测因素分析。（3）新辅助治疗预后情况。（4）新辅助治疗预后的影响因素分析。
评价标准：术后病理学分期采用AJCC第8版病理学分期标准［16］。pCR为原发灶无残留的癌细胞，即ypT0期。
五、随访
采用门诊或电话方式进行随访。了解患者术后辅助治疗、复发转移、生存情况。随访时间截至2023年11月。
六、统计学分析
应用SPSS 22.0统计软件进行分析。偏态分布的计量资料以M（范围）表示，组间比较采用非参数秩和检验。计数资料以绝对数或百分比表示，组间比较采用χ²检验。采用Logistic回归模型进行pCR预测因素分析。采用Kaplan‑Meier法绘制生存曲线并计算生存率，Log‑Rank检验进行生存分析。采用COX比例风险回归模型进行单因素和多因素分析。P<0.05为差异有统计学意义。
一、新辅助治疗pCR和非pCR患者临床特征情况
pCR和非pCR患者性别、年龄、临床T分期、临床N分期、辅助治疗比较，差异均无统计学意义（P>0.05）；血清肿瘤学指标、肿瘤长径、印戒细胞癌、手术方式、新辅助治疗模式、术后N分期比较，差异均有统计学意义（P<0.05）。见表1。
二、新辅助治疗pCR的预测因素分析
Logistic回归分析结果显示：血清肿瘤学指标、印戒细胞癌、新辅助治疗模式是局部进展期胃癌行新辅助治疗pCR的独立预测因素（OR=0.479，0.290，1.451，95%CI为0.333~0.691，0.146~0.576，1.199~1.756，P<0.001，<0.001，<0.001）。
三、新辅助治疗预后情况
662例患者均获得随访，随访时间为21.0（0.7~109.0）个月。pCR和非pCR患者总生存率分别为88.2%和69.8%，两者比较，差异有统计学意义（HR=0.351，95%CI为0.228~0.431，P<0.001）；无病生存率分别为87.3%和61.9%，两者比较，差异有统计学意义（HR=0.285，95%CI为0.226~0.416，P<0.001）。见图1，2。
进一步分析，术后淋巴结转移阴性患者中，pCR和非pCR患者总生存率分别为90.4%和69.8%，两者比较，差异有统计学意义（HR=0.292，95%CI为0.237~0.475，P<0.001）；无病生存率分别为87.7%和58.3%，两者比较，差异有统计学意义（HR=0.279，95%CI为0.232~0.431，P<0.001）。见图3，4。
术后淋巴结转移阳性患者中，pCR和非pCR患者总生存率分别为74.4%和69.8%，两者比较，差异无统计学意义（HR=0.671，95%CI为0.404~1.231，P=0.223）；无病生存率分别为71.8%和61.9%，两者比较，差异无统计学意义（HR=0.628，95%CI为0.403~1.122，P=0.132）。见图5，6。
新辅助治疗pCR患者中，术后行辅助治疗和未行辅助治疗患者总生存率分别为87.8%和89.7%，两者比较，差异无统计学意义（HR=0.710，95%CI为0.268~1.693，P=0.405)；无病生存率分别为85.9%和88.2%，两者比较，差异无统计学意义（HR=0.919，95%CI为0.417~2.010，P=0.828)。见图7，8。
四、新辅助治疗预后的影响因素分析
单因素分析结果显示：血清肿瘤学指标、肿瘤长径、印戒细胞癌、术后N分期、pCR状态是影响局部进展期胃癌行新辅助治疗后总生存时间的相关因素（P<0.05）；性别、年龄、手术方式、新辅助治疗模式、临床T分期、临床N分期、辅助治疗不是影响局部进展期胃癌行新辅助治疗后总生存时间的相关因素（P>0.05）。多因素分析结果显示：肿瘤长径、术后N分期、pCR状态是局部进展期胃癌行新辅助治疗后总生存时间的独立影响因素（P<0.05）。见表2。
单因素分析结果显示：血清肿瘤学指标、肿瘤长径、新辅助治疗模式、术后N分期、pCR状态是影响局部进展期胃癌行新辅助治疗后无病生存时间的相关因素（P<0.05）；性别、年龄、印戒细胞癌、手术方式、临床T分期、临床N分期、辅助治疗不是影响局部进展期胃癌行新辅助治疗后无病生存时间的相关因素（P>0.05）。多因素分析结果显示：血清肿瘤学指标、肿瘤长径、新辅助治疗模式、术后N分期、pCR状态是局部进展期胃癌行新辅助治疗后无病生存时间的独立影响因素（P<0.05）。见表3。
一、pCR的预测因素
新辅助治疗前识别可能获得pCR的患者非常重要。有研究结果显示：接受新辅助治疗的胃上1/3肿瘤和肠型胃癌更有可能实现pCR［17］。有研究结果显示：肿瘤大小和肿瘤分化程度与新辅助治疗的疗效密切相关，新辅助治疗后印戒细胞形态和血清肿瘤生物标志物水平与局部晚期肿瘤新辅助治疗后的pCR状态相关［18］。也有研究结果显示：治疗前临床分期、肿瘤大小、血清肿瘤学指标、新辅助治疗模式、新辅助治疗结束与手术时间间隔都是影响局部进展期胃癌新辅助治疗pCR的因素［19‑20］。本研究结果显示：血清肿瘤学指标、印戒细胞癌、新辅助治疗模式是局部进展期胃癌行新辅助治疗pCR的独立预测因素。
二、pCR对预后的影响
越来越多的研究结果显示：新辅助治疗可以降低肿瘤分期、提高R0切除率、降低复发和转移率，从而改善患者生存，尤其是行新辅助治疗pCR患者［21‑22］。有研究结果显示：pCR是接受新辅助治疗联合行根治性切除胃癌患者改善无病生存的预测因子，但不是总生存的预测因子［23］。但也有研究结果显示：pCR率的增加并不能最终转化为生存获益［17］。因此，pCR对远期预后的作用仍需进一步评估。
本研究结果显示：pCR患者的总生存时间和无病生存时间均显著长于非pCR患者，pCR状态是总生存时间和无病生存时间的独立影响因素。此外，本研究结果显示：对于术后淋巴结转移阴性患者，pCR患者生存获益，而淋巴结转移阳性患者，pCR与非pCR患者预后相当。因此，笔者推断：在局部进展期胃癌患者中，微转移对治疗的反应可能对患者预后产生更大影响。这种残留的转移性淋巴结可能最终导致复发和不良临床结局。所以，局部进展期胃癌伴有淋巴结转移是一种全身性疾病。新辅助治疗可将其转化为一种局部疾病，最大限度地提高手术效果并改善预后。
三、pCR后辅助治疗的选择
对新辅助治疗后获得pCR的患者是否需要进一步行术后辅助治疗存在争议。有学者提出：pCR用于评估肿瘤缓解是一个动态过程，与肿瘤本身因素、治疗因素都相关。pCR不等同于治愈，以pCR为导向的治疗方案调整可能会对总生存时间、无病生存时间产生影响。近期有研究回顾性分析39例新辅助治疗后获得pCR患者的临床资料，其中20例行辅助治疗，19例未行辅助治疗。其结果显示：行辅助治疗不影响pCR患者的总生存时间和无病生存时间［24］。这表明新辅助治疗后获得pCR行根治性手术的患者可能不需要行术后辅助治疗，但该研究纳入患者例数较少，可能存在选择偏倚。本研究结果显示：pCR患者中，术后行辅助治疗和未行辅助治疗患者总生存时间和无病生存时间比较，差异均无统计学意义。这表明术后辅助治疗也许不能改善新辅助治疗后获得pCR患者的预后。在真实世界中，pCR患者可能包含不同的亚群，生物学行为良好的患者，可能彻底治愈；生物学行为差的患者，预后可能较非pCR患者更差。
综上，血清肿瘤学指标、印戒细胞癌、新辅助治疗模式是局部进展期胃癌行新辅助治疗pCR的独立预测因素。局部进展期胃癌行新辅助治疗pCR患者预后较非pCR患者更好，其中术后淋巴结转移阴性患者中，pCR患者预后更好，术后淋巴结转移阳性患者中，pCR和非pCR患者预后相当；术后行辅助治疗未能改善新辅助治疗pCR患者预后。pCR状态是局部进展期胃癌行新辅助治疗后总生存时间和无病生存时间的独立影响因素。
利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突
作者贡献声明
陈杰：数据统计分析，论文撰写；林超、臧潞、徐皓、商亮、徐志远、李伟、马志明、朱纯超、于卫华、张健、曹毅、刘凤林：研究方案制订，数据收集与整理；刘凤林：论文修改
参考文献
详见本刊官方网站 http://www.zhxhwk.com
苏公网安备32059002004080号
