慢性淋巴细胞性白血病（CLL）的治疗在过去几年中因布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂（BTKi）的应用而取得了显著进展。然而，随着BTKi的广泛使用，耐药性问题逐渐凸显。最近，由Dana-Farber癌症研究所的Jennifer Brown教授领导的研究团队对BTKi治疗期间CLL患者的基因突变进行了深入分析，揭示了耐药性的潜在机制，并为未来的治疗策略提供了新的方向[1]。本文特别邀请华中科技大学附属同济医院血液科肖毅教授针对该研究进行点评。
研究详情
该研究回顾性分析了2014年至2022年间在Dana-Farber癌症研究所接受BTKi治疗的609名CLL患者的数据。研究特别关注了85名在BTKi治疗期间或之后接受下一代测序（NGS）的患者。研究发现，与治疗进展的患者（PD组，N=36）相比，持续响应的患者（NP组，N=49）在BTKi治疗前具有较少的17p缺失、复杂核型和先前的治疗经历。
通过对57个基因的216个变异进行检测，研究发现与持续响应（NP组）的患者相比，治疗进展（PD组）的患者表现出更多的基因变异，其中158个变异为致病性，占比高达70.3%，这一差异具有统计学意义（P<0.001）。特别引人关注的是，在PD组中发现了32个BTK基因的突变，这些突变包括C481S、C481F、C481R、C481Y、L528W、T474I和T474L等。这些BTK突变在BTKi治疗的耐药性中起着关键作用，尤其是在1例一线伊布替尼治疗失败的患者中，研究人员发现了高变异等位基因频率（VAF）的L528W突变，这一发现对于理解BTKi耐药性的分子机制具有重要意义。除了BTK基因突变之外，PD组中还发现了4个PLCG2基因的突变。这些突变与BTK突变共同出现，进一步强调了PLCG2在BTKi耐药性中的作用。此外，TP53、SF3B1和NOTCH2基因的突变在PD组中也显著更为普遍，这可能与治疗进展和耐药性的形成有关。特别是TP53基因的突变，已知与BTKi治疗的耐药性密切相关，且在PD组中的变异等位基因频率（VAF）显著高于NP组。
研究还发现，MAPK通路相关基因的突变在PD组中更为常见，并且VAF也更高（P=0.041）。这一发现提示MAPK通路的激活可能绕过了BTKi的作用，从而促进了CLL细胞的生存和增殖。在6名接受pirtobrutinib治疗且出现进展的患者中，研究人员发现了T474突变的存在，这表明非共价BTKi治疗也可能面临类似的耐药性挑战。此外，BTK L528W突变的发现表明，这种突变可能与伊布替尼的耐药性有关，且在接受共价和非共价BTKi治疗的患者中均可能出现。这一发现对于未来治疗策略的设计具有重要意义，因为它可能意味着需要针对这些特定突变开发新的治疗药物或方法。
综上所述，这项研究不仅揭示了BTKi治疗CLL的耐药性机制，还为未来的个性化治疗提供了重要的分子靶点。通过深入了解这些耐药性突变的生物学特性和临床意义，我们可以更好地预测治疗反应，优化治疗方案，并最终提高CLL患者的治疗效果和生活质量。
图 在BTKis 治疗后病情进展或未进展的 CLL 患者中检测到的主要突变、FISH结果和核型异常
该研究的发现强调了在BTKi治疗期间进行基因监测的重要性，并为开发针对特定耐药机制的新治疗策略提供了科学依据。研究结果表明，除了BTK/PLCG2和TP53突变外，RAS/RAF/MAPK通路突变也与BTKi耐药性相关。此外，BTK L528W突变可能与伊布替尼耐药性有关，而T474突变在接受pirtobrutinib治疗约1年后的患者中被检测到。未来的研究需要进一步探索在共价和非共价BTKi治疗期间BTK L528W、T474和C481突变的发生率和演变，以便我们能够优化治疗顺序，为患者带来最大的益处。
华中科技大学同济医学院附属同济医院血液科副主任
同济天佑医院（武汉科技大学附属天佑医院） 血液科名誉主任
德国汉堡大学骨髓移植中心访问学者
中华骨髓库湖北分库专家委员会常务委员
中国老年血液学会常务委员
中国造血干细胞移植及细胞治疗专业委员会常务委员
中国医药教育协会白血病专业委员会常务委员
中国老年学和老年医学学会老年病学分会全国常委
中国医药教育协会青年委员会委员
中国生物医学工程学会干细胞工程技术分会移植与血浆置换学组委员
中国研究型医院学会血液病精准诊疗专委会委员
中国初保会血液淋巴瘤专委会委员
中国老年学和老年医学学会老年病学分会（湖北）专家委员会主任委员
亚太生物医学免疫学会血液病学分会委员
湖北省医学生物免疫学会理事会常务理事
湖北省医学生物免疫学会血液免疫专委会细胞因子调控分会主任委员
湖北省抗癌协会移植及细胞治疗学组副组长
湖北省中西医结合学会血液病专委会常务委员
湖北省临床肿瘤学会（ESCO）血液肿瘤专家委员会常务委员
湖北省医学生物免疫学会（ESMI）细胞治疗专业委员会常务委员
湖北省核辐射紧急医学救治专家组常务理事
湖北省住培师资教学技能大赛工作委员会专家
湖北省科普作家协会医学科普创作专业委员会委员
湖北省医保基金监督专家组常任监督专家
武汉市血液学会青年委员会常务委员
教育部学位与研究生教育评审专家
美国血液学会注册会员，欧洲血液学会注册会员目前主要从事血液系统各类疾病诊治的临床、教学及科研工作，已在专业领域发表临床和基础研究论文260余篇，其中80余发表在国际学术期刊。主持及作为主要参与者获得国家自然科学基金7项，主持省、市级课题12项，获湖北省科技进步奖2项及武汉市科技进步奖1项，两次获得华中科技大学教学质量二等奖，获得华中科技大学三育人奖，Blood中文版青年编委会编委，国家自然科学基金评审专家
肖毅教授：布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂（BTKi）靶向B细胞受体（BCR）信号传导，在最近几年显著改善了慢性淋巴细胞性白血病（CLL）患者的预后。然而，获得性BTKi耐药仍然是一个主要问题。BTK和下游PLCG2突变是BTKi耐药最常见的原因，通常发生在半胱氨酸481残基，导致共价BTKis（包括伊布替尼（IBR）或阿可替尼（ACA））的结合位点被替换[2, 3]。为了克服这种耐药性，开发了新型非共价BTKi，通过忽略C481残基来结合[4]。一项较大研究的初步结果也表明，T474守门残基和L528W激酶损害残基的突变与非共价BTKi耐药性相关[5]。先前的研究还表明，BTK独立的机制，如2p（XPO1）增益、8号染色体p臂的丢失以及CARD11、TP53和SF3B1的突变，都与CLL中BTKi耐药有关[7-9]。然而，关于BTKi治疗期间的突变信息，特别是非共价BTKi治疗期间的信息，仍然有限。总之，BTKi耐药性是CLL治疗中一个复杂且紧迫的问题，特别是随着相关药物治疗的广泛应用。
这项研究通过分析大量患者的基因变异数据，强调了在治疗过程中监测BTK和PLCG2突变的重要性，同时也指出了MAPK通路在耐药性形成中的潜在作用。这些发现对于设计新的治疗组合和开发针对性治疗药物具有重要意义。特别是，研究中发现的非共价BTKi治疗期间出现的BTK L528W和T474突变，提示我们需要对这些突变进行更深入的研究，并探索如何克服由此产生的耐药性。此外，研究还强调了TP53、SF3B1和NOTCH2等基因突变在耐药性中的作用，这可能有助于我们更好地理解耐药性的分子机制，并为高风险患者提供更有效的治疗选择。总体而言，这项研究不仅为CLL的治疗提供了宝贵的见解，也为未来的个性化医疗和精准治疗铺平了道路。随着我们对CLL耐药性机制的理解不断深入，我们有望开发出更有效的策略，以克服耐药性，提高治疗效果，并最终改善患者的生活质量和生存预期。
[1]. Brown JR, Mashima K, Fernandes S, et al. Mutations Detected in Real World Clinical Sequencing during BTK Inhibitor Treatment in CLL. [Preprint]. https://doi.org/10.21203/rs.3.rs-3837426/v1. January 16th, 2024.
[2]. Woyach J, Ruppert AS Daphne, Guinn D, Lehman A, Blachly JS, Lozanski A, et al. BTK C481SMediated Resistance to Ibrutinib in Chronic Lymphocytic Leukemia. J Clin Oncol. 2017;35(13):1437-1443. doi: 10.1200/JCO.2016.70.2282. Epub 2017 Feb 13.
[3]. Woyach J. A., Furman R. R., Liu T. M., Ozer H. G., Zapatka M., Ruppert A. S., et al. Resistance
mechanisms for the Bruton's tyrosine kinase inhibitor ibrutinib. N Engl J Med. 2014;370:2286-94.
[4]. Mato AR, Shah NN, Jurczak W, Cheah CY, Pagel JM Woyach JA, et al., Pirtobrutinib in relapsed orrefractory B-cell malignancies (BRUIN): a phase 1/2 study. Lancet. 2021;397(10277):892-901.doi:10.1016/S0140-6736(21)00224-5]
[5]. Jennifer R. Brown, Sai Prasad Desikan, Bastien Nguyen, Helen Won, Shady Tantawy, Samuel Clark McNeely, et al., Genomic Evolution and Resistance to Pirtobrutinib in Covalent BTK-Inhibitor (cBTKi) Pre-Treated Chronic Lymphocytic Leukemia (CLL) Patients: Results from the Phase I/II BRUIN Study.EHA Library. 2023; 387846; S146
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