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【Case Pilot】MSS型结直肠癌伴肝转移患者实现23个月PFS

03月28日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

结直肠癌作为我国常见的消化道恶性肿瘤，发病率和死亡率均高居前列，严重影响国民的生命健康^[1]。多数结直肠癌患者初诊时即处于中晚期，约半数患者发生转移，其中肝脏是最为常见的转移脏器，该类患者生存预后极差。目前，已有多种药物获批用于转移性结直肠癌三线治疗，但缓解率和生存获益尚不能令人满意。REGONIVO研究^[2]中，免疫联合酪氨酸激酶抑制剂（TKI）模式为MSS型结直肠癌三线治疗带来了良好获益，但其对于肝转移患者客观应答仍不理想。

2022年1月我中心启动了一项“TAS-102联合贝伐珠单抗及替雷利珠单抗三线及以上治疗结直肠癌肝转移的真实世界研究”。目前本研究仍在入组中，研究中期结果已于2023年CCHIO大会报道^[3]。中期数据显示，靶、免、化模式显示出良好的有效率，总体客观缓解率（ORR）为16.7％，疾病控制率（DCR）为79.2％，中位无进展生存期（PFS）为5.5（95％CI：3.62~7.38）个月；而在肝转移亚组中，ORR为18.2％，中位PFS为6.4（95％CI：1.40~11.40）个月，与总体人群大致相仿。基于此研究，本期分享一例横结肠癌并肝转移患者经过免、靶、化治疗后获得长PFS的病例。

本期病例点评专家——杨建伟教授

杨建伟教授

福建省肿瘤医院腹部肿瘤内科主任、主任医师，福建中医药大学中西医结合肿瘤专业硕士生导师

CSCO胰腺癌专家委员会常务委员

CSCO胃癌专家委员会委员

CSCO胃肠胰神经内分泌瘤专委员会委员

CACA大肠癌专家委员会化疗学组委员

Annals of Oncology中文版胃肠专刊编委

中国医师协会结直肠癌肿瘤专业委员会委员　　　　　

中国老年学会老年肿瘤专业委员会委员　

福建省抗癌协会胃肠肿瘤学专业委员会常务委员福建省抗癌协会肿瘤营养与支持治疗专业委员会委员

福建省抗癌协会大肠癌专业委员会常委

福建省医师协会肿瘤内科专业委员会副主任委员

福建省抗癌协会免疫治疗专业委员会副主任委员主要从事胃肠肿瘤内科专业

一般信息：

陈**，女，33岁，2020年9月就诊福建省立医院，查肠镜示：距肛60cm见一环周隆起性病变，表面粗糙糜烂，管腔狭窄，内镜无法通过。病理：小部分腺体高级别上皮内瘤变。（备注：因送检活检组织小且表浅，不排除更严重病变可能）。后转诊福建医科大学附属协和医院，完善胸腹盆CT（2020.10.10）示：横结肠近脾区癌伴肠系膜淋巴结肿大，肝S6、S4转移（大者约1.6*1.1cm）。

初步诊断：横结肠癌伴肝S6、S4转移（T4aN2M1a IVA期）。

免疫组化：pMMR，HER2阴性；
基因检测：KRAS基因Exon-4突变，未检测到NRAS/PIK3CA/BRAF基因突变。

既往治疗经过：

手术治疗：因急性肠梗阻于2020.10.15行“腹腔镜辅助横结肠癌切除术“，术后病理：横结肠溃疡型中分化管状腺癌，侵出浆膜层，累及“空肠系膜”，间质见脉管瘤栓及神经纤维侵犯，淋巴结见转移癌。诊断：pT4bN1bM1a IVA期。

一线治疗2020.11.24至2021.05

2020.11.24-2021.03.25“FOLFIRI“治疗 9周期联合“贝伐珠单抗”治疗8周期（由于计划手术治疗，2021.03.25暂停贝伐珠单抗1次）。期间2021.01复查CT示：肝S4、S6病灶较前缩小（最大者约1.4cm）。2021.03.25转诊福建医科大学附属第一医院，复查MRI提示肝S4、S6异常强化灶（大者约1.5*1.3cm），因肝内病灶为寡转移，2021.03.30于福建医科大学附属第一医院行S4、S6段肝脏转移灶射频消融。后于2021.04.07-2021.05.21 继续FOLFIRI+贝伐珠单抗4周期。

2021.06复查CT提示：双附件区新增团块影，考虑为转移性MT（大小约6.6*4.8cm），肝S4、S6段介入术后改变，未见明显活性。疗效评估PD。

二线治疗2021.06.23至2021.12.21

2021.06.23-2021.11.9 贝伐珠单抗+奥沙利铂+雷替曲塞 9周期。

2021.12因腹胀明显，转诊福建省肿瘤医院胃肠外科，PET-CT示：横结肠癌肝转移（肝S2新增高代谢病灶，约1.4cm*1.2cm），双侧卵巢转移（左侧最长径约25cm，右侧最长径约20cm），疗效评估PD。MDT讨论因双侧卵巢负荷过大影响患者生存质量，于2021.12.21在全麻下行“双附件切除术+左肝外叶切除术”。术后病理：（左右卵巢）见中分化腺癌浸润，符合肠癌转移。（左肝外叶肿物），肝组织中间中分化腺癌浸润，符合肠癌转移。

术后于2022.01.15复查CT示：S4、S7新增环形强化灶，约1.3cm。

三线治疗2022.01-2023.12

于2022.01转诊我院腹部肿瘤内科入组临床研究，2022.01.18-2023.03.28 TAS-102+贝伐珠单抗+替雷利珠单抗 15周期，因反复出现化疗后骨髓抑制（III度粒细胞下降）， 2023.04-2023.11 贝伐珠单抗+替雷利珠单抗 8周期。

治疗期间进行7次疗效评估，最佳疗效CT（2022.07.08）示： PR（缩小57%）。

2023.12.14 CT示：肝病灶增大，疗效评估：PD，三线治疗PFS长达23个月。目前患者在进行后线治疗，生存随访仍在继续。

专家点评

KEYNOTE-016研究显示免疫单药对MSS 型mCRC患者基本无效，如何突破这类“冷肿瘤”治疗的瓶颈，将其变为免疫活跃的“热肿瘤”探索的各类探索如火如荼。通过免疫治疗控制肿瘤需要免疫系统的激活，效应细胞的扩增，活化的效应细胞浸润到肿瘤组织并破坏肿瘤细胞。研究发现靶向VEGF及其受体的抗肿瘤血管生成药物也能够刺激肿瘤免疫。在免疫+抗血管的基础上，加上化疗，在减小肿瘤负荷的同时也可以通过重新改变肿瘤微环境中的抗原暴露和免疫细胞的分布情况来转变免疫微环境表型，引起肿瘤免疫应答来提高免疫治疗疗效。

研究设计

基于上述的理论和临床前研究的基础，我们团队在MSS 型mCRC患者三线治疗中探索了贝伐珠单抗+曲氟尿苷替匹嘧啶+替雷利珠单抗的靶免化联合治疗模式。

本病例为年轻女性，初诊时为右半结肠癌合并肝转移，经原发灶切除、一线标准系统治疗及肝转移灶介入治疗后，疾病仍在半年内进展，双侧卵巢出现新发病灶。启动二线系统治疗仅4个月，疾病迅速进展，肝脏出现新病灶，双侧卵巢病灶增大至直径超过20公分，病情棘手遂转入我院。我院外科团队为其实施了肝脏及卵巢转移灶切除术，患者转入肿瘤内科并入组此临床研究。在三线治疗中，我们打破常规，选择了贝伐珠单抗+曲氟尿苷替匹嘧啶+替雷利珠单抗的联合方案，获得了显著的疗效。在长达15周期的三药治疗和8周期的贝伐珠单抗联合替雷利珠单抗双药治疗期间，患者迅猛的疾病进展状态得到有效控制，且肿瘤评估一度达到了PR，PFS长达23个月。患者耐受性良好，除III度骨髓抑制导致曲氟尿苷替匹嘧啶停用外，并未发生其他严重的不可耐受的不良事件。这个结果是非常令人振奋的。目前本研究仍在入组中，期待能为晚期MSS型结直肠癌肝转移患者诊疗带来更多证据。

参考文献

1. Cancer statistics, 2020.
2. 2019 ASCO. Regorafenib plus nivolumab in patients with advanced gastric (GC) or colorectal cancer (CRC): An open-label, dose-finding, and dose-expansion phase 1b trial (REGONIVO, EPOC1603).
3. 2023 中国整合肿瘤大会大会壁报#6941.

责任编辑：肿瘤资讯-QTT
排版编辑：肿瘤资讯-高惠

往期回顾：

1、【Case Pilot】后腹膜淋巴结转移胃癌患者转化治疗

2、【Case Pilot】进展期食管癌患者器官保留的探索及思考