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【超凡联盟】薛峰教授：小细胞肺癌的临床特征与最新研究进展解读

04月07日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

小细胞肺癌（SCLC）是肺癌所有组织学类型中恶性程度最高的恶性肿瘤，临床初诊时多处于广泛期。小细胞肺癌对化疗敏感，以铂类/依托泊苷为基础的化疗是经典治疗方案，而免疫治疗加入化疗为广泛期小细胞肺癌的治疗带来里程碑式的突破，在此基础上，研究者开始探索更多的治疗模式。本期【肿瘤资讯】特邀桂林医学院附属医院薛峰教授解读SCLC的特点及相关研究进展。

本期特邀专家—薛峰教授

薛峰

肿瘤学博士，主任医师

桂林医学院附属医院肿瘤内科副主任，肿瘤学教研室副主任
2004年毕业于哈尔滨医科大学，2017年获得肿瘤学博士学位。发表SCI文章及核心期刊多篇
广西临床肿瘤学会（GSCO）第一届肺癌专业委员会副主任委员
广西医学会肿瘤生物靶向治疗学分会第二届委员会常务委员
广西临床肿瘤学会（GSCO）第一届肿瘤支持与康复治疗专家委员会常务委员
广西抗癌协会肿瘤免疫治疗专业委员会第一届青年委员会委员
桂林市医学会桂北肿瘤精准医疗专业委员会副主任委员

小细胞肺癌患者恶性程度高，临床症状需引起高度重视

薛峰教授：SCLC约占所有肺癌病例的13%-15%，是肺癌组织学类型中恶性程度最高的肿瘤，5年生存率<7%^[1,2]，广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）5年生存率约2%。从解剖学角度小细胞肺癌主要发生于中央气道，通常具有很强的转移能力，多数小细胞肺癌诊断时候已处于晚期，一般合并有转移灶。大多数患者诊断时有临床表现，一些体征和症状通常在发病前12周内开始出现，具体取决于原发肿瘤的位置和体积。局部肿瘤生长可导致咳嗽、呼吸困难，若肿瘤侵犯气管可导致咯血。肿瘤局部生长可压迫周围组织，可引起上腔静脉综合征和上肢包括头颈面部的水肿。如果肿瘤压迫食管会导致吞咽困难，侵犯喉返神经通常会出现声带麻痹或者声音嘶哑。体重减轻、疲劳和神经功能障碍也较为常见，可能是肺外远处转移的结果，最常见的转移部位包括大脑、骨骼、肝脏和肾上腺。

SCLC是最常见的与副肿瘤综合征 (PNS）相关的肿瘤。大约10%的 SCLC 患者在整个病程中会出现PNS。内分泌PNS是由癌细胞本身异位产生的生物激素或肽引起，包括抗利尿激素（ADH）分泌异常导致的抗利尿激素分泌失调综合征综合征（SIADH）和异位库欣综合征。抗利尿激素分泌失调综合征综合是SCLC患者最常见的PNS，表现为血容量正常、低钠血。临床上整体可能表现为头痛、恶心、疲劳和肌肉痉挛。异位库欣综合征是由促肾上腺皮质激素的产生不受控制所致，症状包括低钾血症、肌肉无力、痤疮和外周水肿^[3,4]。

免疫治疗为部分SCLC患者带来长生存，新型联合模式带来新曙光

薛峰教授：化疗是目前小细胞肺癌领域的主要治疗手段。铂类（例如顺铂或卡铂）和拓扑异构酶抑制剂（例如依托泊苷）的联合是小细胞肺癌治疗的经典方案。该联合模式得到了临床实践和临床研究的广泛证实，单独使用或与其他全身性药物（例如免疫疗法）或放疗的联合使用均显示出可控的安全性和良好的疗效。由于化疗药物的特征和安全谱不同，一般情况下临床医生会根据患者的一般状况、个人意愿、经济情况等进行个体化治疗。与卡铂相比，顺铂的肾毒性和致吐性更强，但骨髓毒性较小。对于不适合顺铂的患者（例如老年患者或有肾脏基础疾病的患者），临床医生会选择含卡铂的联合方案^[5,6]。

小细胞肺癌数十年来进展缓慢，直到2019 年免疫治疗在ES-SCLC领域取得新里程碑式进展，FDA批准了首个免疫检查点抑制剂用于ES-SCLC的一线治疗。总体上，IMpower133、CASPIAN、ASTRUM-005、CAPSTONE-1、RATIONALE-312、EXTENTORCH等研究相继公布阳性结果，多项研究证实PD-L1/PD-1单抗包括进口药物和国产药物在内均可为ES-SCLC一线治疗带来获益。我们看到，免疫治疗延长了患者3-5个月的生存时间，看似数值不高，但是从长期随访角度看，免疫治疗确实为部分患者带来可观的生存获益。2023年WCLC大会上，IMbrella显示，免疫联合治疗可将广泛期小细胞肺癌的5年OS率提升至12%^[7]。

为进一步提高疗效，研究者探索了将抗血管生成药物加入免疫联合化疗方案的疗效。2023年WCLC大会上公布的ETER701研究探索了这种联合模式在ES-SCLC治疗领域的疗效。结果显示，四药联合组和对照组的中位OS分别为19.3个月vs 11.9个月，安全性方面可耐受^[8]。2024 ELCC大会上该研究再次更新结果，三药联合组对比对照组明显改善ES-SCLC的中位PFS，中位OS在数值上有改善但没有统计学差异。总体而言，我们期待未来以免疫治疗为基础的联合方案在临床应用中为ES-SCLC患者带来真正生存获益。

放疗联合模式仍需更多探索，免疫治疗在局限期小细胞肺癌的地位有待阐明

薛峰教授：与化疗类似，放疗是小细胞肺癌各个阶段治疗的重要治疗手段。目前免疫联合化疗给予4-6周期后，会给予免疫维持治疗直至疾病进展或不可耐受。因此放疗在这种治疗模式下应何时给予是目前面临的较严峻的问题。目前一般推荐放疗可在维持治疗之前或治疗期间给予，但是关于治疗时机、治疗顺序目前没有定论。仍需要开展大量的研究以探索对患者最有利的最优治疗模式，期待包括RAPTOR/NRG LU007等研究结果未来能给出提示。

免疫联合化疗目前是ES-SCLC的一线标准治疗方案，但在局限期小细胞肺癌中的治疗地位仍不明确，仍需要更多探索。例如II期 STIMULI 试验在此类患者中进行了探索，遗憾的是结果未显示出PFS和OS的改善。目前正在开展的III期ADRIATIC研究、II/III期LU-005、II期ACHILES等研究，将为局限期小细胞肺癌免疫治疗的临床应用提供证据和支持，我们期待免疫检查点抑制剂未来能够在局限期小细胞肺癌领域同样带来惊喜。

参考文献

[1]Siegel RL, Miller KD, Fuchs HE, Jemal A. Cancer statistics, 2022. CA Cancer J Clin. 2022; 72(1）: 7-33. doi:10.3322/caac.21708
[2]Gazdar AF, Bunn PA, Minna JD. Small-cell lung cancer: what we know, what we need to know and the path forward. Nat Rev Cancer. 2017; 17(12）: 725-737. doi:10.1038/nrc.2017.87
[3]Basumallik N, Agarwal M. Small Cell Lung Cancer. StatPearls Publishing LLC; 2022.
[4]Megyesfalvi Z, Tallosy B, Pipek O, et al. The landscape of small cell lung cancer metastases: organ specificity and timing. Thorac Cancer. 2021; 12(6）: 914-923. doi:10.1111/1759-7714.13854
[5]Rudin CM, Brambilla E, Faivre-Finn C, Sage J. Small-cell lung cancer. Nat Rev Dis Primers. 2021; 7(1）: 3. doi:10.1038/s41572-020-00235-0
[6]Paz-Ares L, Chen Y, Reinmuth N, et al. Durvalumab, with or without tremelimumab, plus platinum-etoposide in first-line treatment of extensive-stage small-cell lung cancer: 3-year overall survival update from CASPIAN. ESMO Open. 2022; 7(2）:100408. doi:10.1016/j.esmoop.2022.100408
[7] OA01.04-Five-Year Survival in Patients with ES-SCLC Treated with Atezolizumab in IMpower133: Imbrella a Extension Study Results. WCLC 2023.
[8] OA 01.03-Benmelstobartwith Anlotinibplus Chemotherapy as First-line Therapy for ES-SCLC: A Randomized, Double-blind, Phase III Trial(ETER701）. 2023 WCLC.

责任编辑：肿瘤资讯-Yuno
排版编辑：肿瘤资讯-IRIS