部分结直肠癌的发生与丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）信号通路高发突变相关，BRAF是MAPK通路中关键性环节，其突变会激活MEK-ERK信号通路，导致细胞增殖、凋亡抑制、细胞迁移和血管生成。5%~10%的转移性结直肠癌（mCRC）患者存在BRAF突变，其中BRAFV600E是最常见突变，这类患者通常预后较差，且常规化疗联合方案治疗并不理想。
随着精准治疗的发展以及新型BRAF抑制剂等靶向药物的涌现，改写了BRAF突变mCRC的临床治疗结局，BRAF抑制剂治进一步改善了这类患者的预后，联合抗EGFR单抗（如西妥昔单抗）可阻断下游信号通路的异常活化。随着SWOG S1406[1]、BEACON[2]、ANCHOR[3]研究等不断更新，更多极富临床潜力的“强强联合方案”不断涌现，给予BRAFV600E突变mCRC患者带来新的曙光。本期C对话邀请到国内肠癌治疗领域专家，来自北京协和医院赵林教授携手来自山东大学齐鲁医院的郝静教授和来自北京协和医院的贾宁教授，对话来自西班牙瓦尔德西布伦大学医院Elena Elez教授，凝聚东西方临床实践经验，探讨BRAF突变mCRC的潜在更优治疗策略和突破。
北京协和医院肿瘤内科副主任
北京肿瘤防治研究会消化肿瘤专家委员会主任委员
北京抗癌协会食管癌专业委员会副主任委员
北京肿瘤病理精准诊断研究会副会长
国家肿瘤专业医疗质量指控中心副主任委员
中国抗癌协会多原发和不明原发肿瘤专委会常委委员
北京医学会肿瘤学分会委员
CSCO结直肠癌专家委员会委员
CSCO食管癌癌专家委员会委员
CSCO抗肿瘤药物安全委员会委员
国家远程医疗与互联网医学中心胃肠肿瘤专家委员会副主任委员
Medical Oncology consultant at Vall d’Hebron University Hospital
Senior investigator at Vall d’Hebron Institute of Oncology
PI and sub-investigator in many clinical trials with molecular therapy primarily directed to the signalling pathway of the mapkinases in mCRC
山东大学齐鲁医院肿瘤内科主任医师
丹麦奥胡斯大学临床实验肿瘤学系访问学者
加拿大安大略省癌症研究院访问学者
中国抗癌协会神经内分泌肿瘤专委会常委
中国医疗保健国际交流促进会神经内分泌肿瘤分会副主任委员
山东省医师协会神经内分泌肿瘤专委会主任委员
山东生物医学工程少见肿瘤转化医学专委会主任委员
山东省研究型医院协会胃肠肿瘤MDT专委会副主任委员
山东省研究型医院协会肺癌转化医学专委会副主任委员
山东抗癌协会女医师分会副主任委员
山东省罕见疾病防治协会少见肿瘤分会副主任委员
山东省公共卫生协会消化道肿瘤防治委员会副主任委员
山东省抗癌协会肺癌专业委员会常委
北京协和医院肿瘤内科副主任医师
美国华盛顿大学访问学者
北京协和医院头颈部肿瘤协作组核心专家
北京抗癌协会头颈分子肿瘤诊治专委会常委
中国研究型医院学会精准医学与肿瘤MDT专委会委员
BRAF突变型mCRC潜在新型治疗策略探讨
BRAF抑制剂联合抗EGFR单抗方案作为BRAF突变晚期经治结直肠癌患者的标准治疗方案，其能否前移至一线治疗成为探索热点。同时，免疫治疗能否赋能双靶方案，进一步提升BRAF突变mCRC疗效也引起业界高度期待。
BRAF抑制剂的问世为BRAFV600E突变肠癌的治疗带来了新进展。已有多项研究明确了BRAFV600E突变mCRC患者的治疗模式，一线使用标准化疗方案联合抗血管生成药物，疾病进展后使用BRAF抑制剂联合抗EGFR单抗的组合[1-4]。Ⅲ期BEACON 研究[2]证明了BRAF抑制剂-康奈非尼+EGFR抑制剂-西妥昔单抗±MEK抑制剂-比美替尼三靶治疗方案治疗既往接受过至少一种或二种方案治疗的BRAFV600E突变mCRC患者疗效与安全性。结果显示：三靶联合组（康奈非尼+西妥昔单抗+比美替尼）和双靶联合组（康奈非尼+西妥昔单抗）与对照组（伊立替康+西妥昔单抗或FOLFIRI+西妥昔单抗）相比，均可改善患者总生存期（OS），三组中位OS分别为9.3个月、9.3个月和5.9个月，三靶联合组和双靶联合组较对照组可分别降低死亡风险达40%（HR=0.6）和39%（HR=0.61）。三药不优于两药。
图：Ⅲ期BEACON研究OS结果
基于III期BEACON研究结果，康奈非尼+西妥昔单抗双靶治疗方案成为既往接受过治疗的BRAFV600E突变mCRC患者的新的标准治疗方案，获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准，后续该方案被纳入NCCN指南结直肠癌的二线治疗推荐，CSCO指南亦推荐BRAF抑制剂+西妥昔单抗±MEK抑制剂可用于RAS野生/BRAFV600E突变患者的二线及三线治疗。
随着研究的不断深入，该双靶联合方案在BRAF突变mCRC的一线治疗新模式也在积极探索中。前瞻性Ⅱ期ANCHOR研究[3]探索了西妥昔单抗联合BRAF抑制剂和MEK抑制剂作为BRAFV600E突变mCRC一线治疗方案的疗效，获得了令人鼓舞的初步数据，客观缓解率（ORR）达47.8%，中位PFS时间为5.8个月，中位OS时间达到了18.3个月，且治疗耐受性好。全球多中心Ⅲ期BREAKWATER研究[4]探索了BRAFV600E突变mCRC患者进一步对比了双靶联合方案、双靶联合+化疗、化疗±贝伐珠单抗在mCRC一线治疗的疗效，根据研究团队报告的BREAKWATER研究的早期结果，尽管样本量较少且生存数据尚未报告，但一线治疗的ORR超60%，其未来最终数据的发布非常令人期待。
图：ANCHOR研究三靶联合方案PFS和OS结果
免疫治疗的加入给双靶联合方案治疗MSS/BRAFV600EmCRC带来了新的治疗方向。体外实验显示使用BRAF抑制剂联合抗EGFG单抗治疗CRC细胞株可能使结直肠癌细胞从错配修复功能完整（pMMR）诱导转变为错配修复蛋白表达缺失（dMMR）[5]。基于此，一项Ⅰ/Ⅱ期研究[6]探索了康奈非尼+西妥昔单抗±免疫检查点抑制剂治疗MSS/BRAFV600E突变mCRC的获益。初步研究结果验证了体外研究发现，免疫检查点抑制剂的加入可提高BRAFV600E突变mCRC患者疗效：ORR高达50%，中位PFS达7.4个月，中位OS为15.1个月，这个疗效结果对于BRAFV600E突变患者后线治疗堪称优异。值得注意的是该研究仅纳入MSS人群，因此对于MSS/BRAFV600E突变mCRC患者，抗EGFR单抗+BRAF抑制剂中加入免疫治疗也许能进一步提升疗效，这有待研究进一步证实。
BRAF抑制剂+抗EGFR单抗临床实践难点考量与探索方向
随着双靶联合治疗方案在临床实践的深入，相关耐药问题等成为临床不可避免的难题，但当下尚无标准治疗方案。MAPK信号通路再激活是BRAF+EGFR±MEK抑制后BRAFV600E突变晚期CRC耐药的共同机制，可能为耐药患者的研究和治疗提供思路。
随着BRAF抑制剂+抗EGFR单抗在临床上普遍应用，后续耐药问题无可避免，如何选择后续治疗方案？Elena Elez教授指出，针对这一问题目前尚无标准治疗方案。结合欧洲诊疗经验，若患者一线治疗时接受了FOLFOX或FOLFIRI治疗，则二线治疗时考虑双药联合并选择BRAF抑制剂联合抗EGFR单抗治疗；三线治疗选择时则依据患者的疾病进展情况，若患者肿瘤负荷较高或亟需实现早期肿瘤退缩以改善缓解则使用此前未使用的化疗方案如FOLFOX或FOLFIRI。
此外，由于患者使用BRAF抑制剂耐药后可能出现不同突变类型，建议不再接受BRAF抑制剂治疗。2022年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上，有学者报道了针对BEACON CRC研究患者人群的循环肿瘤DNA（ctDNA）的耐药基因组学探索[7]，发现MAPK通路再激活是BRAF+EGFR±MEK抑制后BRAFV600E突变mCRC耐药的共同机制，最常见的耐药突变为KRAS突变、NRAS突变和MET扩增。若患者处于洗脱期，可选择尽可能鼓励患者参与临床试验，根据液体活检结果选择新型靶向治疗方案。总体上，精准医学的深入发展，耐药机制探索和基于液体活检等的生物标志物探索将有助于治疗优势人群的筛选和新策略的开发。
小结：基于基础机制，BRAF突变mCRC治疗仍有更多探索空间
BRAF突变mCRC一直是临床治疗上的难点和研究的热点之一。BEACON CRC研究将BRAF突变mCRC带入了双靶治疗的精准治疗时代。在此基础上，针对双靶方案的相关探索从未停止，包括将双靶带入一线治疗使患者尽早获益、进一步联合免疫治疗提高疗效、探索耐药机制寻找解决方案等，我们期待更多成果的出现，进一步改写mCRC人群的治疗格局。
[1] Kopetz S, Guthrie KA, Morris VK, et al. Randomized Trial of Irinotecan and Cetuximab With or Without Vemurafenib in BRAF-Mutant Metastatic Colorectal Cancer (SWOG S1406). J Clin Oncol. 2021;39(4):285-294. doi:10.1200/JCO.20.01994
[2] Tabernero J, Grothey A, Van Cutsem E, et al. Encorafenib Plus Cetuximab as a New Standard of Care for Previously Treated BRAF V600E-Mutant Metastatic Colorectal Cancer: Updated Survival Results and Subgroup Analyses from the BEACON Study. J Clin Oncol. 2021;39(4):273-284. doi:10.1200/JCO.20.02088.
[3] Van Cutsem E, Taieb J, Yaeger R, et al. ANCHOR CRC: Results From a Single-Arm, Phase II Study of Encorafenib Plus Binimetinib and Cetuximab in Previously Untreated BRAFV600E-Mutant Metastatic Colorectal Cancer. J Clin Oncol. 2023;41(14):2628-2637. doi:10.1200/JCO.22.01693
[4] Kopetz S, et al. BREAKWATER safety lead-in (SLI): Encorafenib + cetuximab (EC) ± chemotherapy for first-line (1L) treatment (tx) of BRAF V600E-mutant (BRAFV600E) metastatic colorectal cancer (mCRC). J Clin Oncol Volume 41, Number 16_suppl. doi:10.1200/JCO.2022.40.4_suppl.134.
[5] Russo M, Crisafulli G, Sogari A, et al. Adaptive mutability of colorectal cancers in response to targeted therapies. Science. 2019;366(6472):1473-1480. doi:10.1126/science.aav4474
[6] Van K. Morris, Christine M. Parseghian, Michelle Escano, et al. Phase I/II trial of encorafenib, cetuximab, and nivolumab in patients with microsatellite stable, BRAFV600E metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol Volume 40, Number 4_suppl. doi：10.1200/JCO.2022.40.4_suppl.012.
[7] Scott Kopetz, et al. Genomic mechanisms of acquired resistance of patients (pts) with BRAF V600E-mutant (mt) metastatic colorectal cancer (mCRC) treated in the BEACON study. 2022 ESMO Abs#316OAnnals of Oncology (2022) 33 (suppl_7): S136-S196. doi：10.1016/annonc/annonc1048.
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