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王华教授：靶向治疗时代——包含BTKi的逐步升级序贯治疗可改善WM患者的预后

04月17日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

华氏巨球蛋白血症（WM）是一种罕见的惰性成熟B细胞淋巴瘤。随着时间的推移，WM的治疗策略已从使用细胞毒性药物逐渐发展到基于利妥昔单抗（R）或硼替佐米（V）的方案。如今，WM的治疗已进入基于布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂（BTKi）的靶向药物治疗时代。尽管针对WM的治疗策略不断增加，并且显示出较好的疗效，但是通过序贯治疗

升级以最大限度地提高WM患者生存率的最佳方法仍然未知。一项回顾性研究旨在探索WM的最佳治疗方案和复发模式。【肿瘤资讯】特将该研究的重点内容进行整理，并邀请中山大学附属肿瘤医院王华教授针对研究结果进行解读和点评，详情如下。

研究背景

随着新药的问世，WM的治疗也从细胞毒性药物时代进入了靶向药物时代。尽管由于WM无法治愈的特性，多数WM患者最终仍会复发，但以BTKi为代表的的靶向药物在复发患者中也展现出良好的疗效。根据最新指南共识，WM二线治疗的推荐方案与一线治疗几乎相同。然而，通过序贯治疗升级来最大限度地提高 WM 患者生存率的最佳方法仍然未知。本研究将通过回顾性分析探索WM的治疗方案和复发模式。

研究方法

2000年6月~2021年9月，377例新诊断并接受系统治疗的WM患者符合入组条件。入组患者接受了细胞毒性药物和基于R、V的化疗或BTKi治疗。研究者将基于NCCN指南和相关共识对患者的疗效结果进行评估，其中包括患者的治疗反应、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）和复发后OS。

研究结果

患者基线特征

研究纳入的377例患者，中位年龄为62岁，中位IgM水平为3120 mg/dL。80.1%的患者存在贫血，WM国际预后评分为低危、中危和高危组患者的比例分别为19.3%、39.2% 和 41.5%。在确诊时，最常见的症状为疲劳和出血。

疗效结果

在一线治疗中，最常见的治疗选择包括细胞毒性药物和基于R的治疗方案。此外，分别有11.4%和15.9%的患者接受了基于V和基于BTKi的治疗方案。

研究中共有315例患者可进行疗效评估。研究ORR为78.7%，其中完全缓解（CR）率、非常好的部分缓解（VGPR）、部分缓解（PR）率和轻微缓解（MR）率分别为 6.7%、11.7%、46.7% 和 13.7%，而主要缓解率（MRR）为65.1%。靶向药物组的ORR和MRR显着高于常规细胞毒药物组（ORR：84.7%vs65.7%，MRR：71.8%vs50.5%）。

表1. 4种治疗方案在一线治疗中的疗效图片1.png

一线治疗vs二线治疗

在一线治疗的患者中，中位随访时间为45.4个月，377例患者的中位PFS和OS分别为56.3个月和123个月。而5年PFS率和OS率分别为47.8%和75.3%。此外，靶向治疗组患者的预后显著优于细胞毒性药物治疗组（中位PFS：109.7 vs 61.6个月；中位OS：123.0 vs 74.8个月）。

图片2.png 图1.患者的 PFS 和 OS 图片3.png

图2.接受靶向药物和常规细胞毒药物的 WM 患者的生存结果

在二线治疗的患者中，基于BTKi的方案是主要的治疗选择。在二线治疗后，无患者达到CR，15.1%的患者达到VGPR，52.8%的患者达到PR，15.1%的患者达到MR，17%的患者达到病情稳定。二线治疗的ORR为83%，MRR为67.9%。在4个治疗方案组中，基于BTKi治疗方案组的MRR（80.6％）和ORR（96.8％）最高。

图片4.png 图2.接受靶向药物和常规细胞毒药物的 WM 患者的生存结果

表2. 4 种治疗方案在二线治疗中的疗效

图片5.png

通过对比发现，一线治疗和二线治疗的MRR（67.9% vs 65.1%）和ORR（83.0% vs 78.7%）无显著差异。而且4种治疗方案的亚组分析也显示，一线和二线治疗的MRR无明显差异。二线治疗复发WM组的中位随访时间为28.6个月。与一线治疗的PFS（PFS1）相比，二线治疗的PFS（PFS2）显着缩短（56.3个月 vs 40.7个月）。然而，亚组分析显示，3个靶向药物治疗方案组的PFS1和PFS2没有明显的差异，但常规细胞毒性药物组的PFS2明显短于PFS1。

一线治疗到二线治疗的过渡模式

研究者根据治疗方案的可用性顺序将其分为三个阶段：接受细胞毒性药物治疗、接受基于R或V的方案治疗以及接受基于 BTKi的方案治疗，并按照患者接受治疗的顺序将其分为升级组和非升级组。在接受二线治疗的89例患者中，最常见的治疗过渡是从基于R的方案过渡到基于BTKi的方案。此外，从1种细胞毒性药物过渡到另1种细胞毒性药物也较为常见，其次是从细胞毒性药物过渡到以R为基础的治疗方案，以及从以V为基础的治疗方案过渡到以BTKi为基础的治疗方案。

升级组和非升级组分别有36例和17例患者接受疗效评估。升级组的MRR明显高于非升级组的（80.6%vs47.1%）。升级组和非升级组复发后的中位随访时间分别为23.3个月和37.0个月。与非升级组相比，升级组的PFS2（中位PFS：50.4个月 vs 23.5个月）和复发后OS （中位OS：未达到 vs 50.7 个月）均更长。即使在二线治疗达到MRR的患者中，升级组患者的PFS2也展现出显著的优势（中位数：90.1个月 vs 23.5个月，P = 0.04）。

图片6.png

图3.升级组和非升级组WM患者的生存结果

研究结论

总体而言，随着新疗法的出现，WM的治疗格局发生了显著变化，WM患者的生存期得到显著延长。然而，未来仍需持续研究和探索药物疗法，以建立更为合理的治疗策略，并根据患者的需求制定个体化治疗方案。

大咖点评

王华

副主任医师、副教授、硕士导师、临床肿瘤学博士

中山大学附属肿瘤医院血液肿瘤科
中国抗癌协会肿瘤与微生态专业委员会青委副主委
中国抗癌协会康复会血液分会委员
广东省预防医学会血液肿瘤专委会常委
广州抗癌协会肿瘤复发与转移专业委员会常委
广东省抗癌协会化疗专业委员会委员
广东省抗癌协会靶向与个体化治疗专业委员会委员
广东省抗癌协会肿瘤姑息与康复治疗青委会常委
广东省医学会血液病分会青年委员
以第一或通讯作者发表SCI论文30余篇，主持国家自然基金、
广东省自然基金等6项科研项目。专业方向：淋巴造血系统肿瘤的综合诊治
，对多发性骨髓瘤和侵袭性淋巴瘤有较丰富经验

王华教授：该研究回顾性分析了377例WM患者的治疗效果。研究强调，靶向药物在一线治疗中具有较高的缓解率，ORR超过90%。此外，WM 患者的中位OS 超过10年。在复发病例中，序贯治疗升级组比非升级组显示出更好的MRR和PFS2。WM 患者对二线治疗的反应率也较高，并且先前的治疗线或难治性疾病未对BTKi的疗效产生显着影响。基于以上研究结果，复发性WM 患者也可从靶向治疗中显著获益。

具有不同作用机制的新型药物可能会规避交叉耐药的问题，从而为患者提供更多的治疗选择。因此，应该鼓励 WM 患者逐步升级序贯治疗，以实现长期生存。由于研究存在回顾性设计和二线治疗样本量较小等局限性，未来需要对接受序贯治疗的患者进行外部验证。

该研究结果对临床实践具有重要意义。它支持了在WM患者治疗中采用逐步升级序贯治疗策略，尤其是在患者经历疾病复发时。这种策略可能有助于延长患者的生存期，并可能提高生活质量。

综上所述，该研究为WM的治疗提供了新的见解，特别是在复发患者的管理上。逐步升级序贯治疗策略的提出，为临床医生在面对WM复发时提供了有价值的治疗选择。未来的研究应进一步验证这些发现，并探索不同治疗策略对患者生活质量的影响。

参考文献

Sequential treatment escalation improves survival in patients with Waldenstrom macroglobulinemia. Blood Science 6(1):p e00179, January 2024. | DOI: 10.1097/BS9.0000000000000179

责任编辑：Amiee
排版编辑：guangli

04月17日

张帆

益阳市中心医院 | 肿瘤内科

WM患者的治疗期待未来更多的临床医学研究