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统计知识系列讲座（五）——肿瘤临床研究的对照类型概述

03月19日

作者：褚嘉栋

来源：医统江湖

临床研究是评估抗肿瘤新药或治疗方案安全性及有效性的关键手段。为确保研究结果的真实性，一般情况下需要设立对照组。对照组设置的目的在于区分干预措施与其他混杂因素导致的结局事件发生，从而凸显出干预因素的真实疗效。因此，对照类型的选择和质量影响到临床研究的各个方面，包括研究终点选择、是否符合伦理要求、受试者入组速度、研究实施可行性、系统偏倚最小化、研究结论可信度。

图1. 对照组设置的一般性考虑原则（基于ICH E10）

一、对照组的基本类型

基于不同临床研究目的，对照的类型可以划分为两大类：平行对照（Parallel control）和外部对照（external control）。平行对照是指对照组的受试者与试验组均来自同一时期的同一人群，最大程度地降低选择人群基线特征的异质性偏倚。前者又可细分为安慰剂对照、空白对照、阳性对照、剂量-效应对照；后者主要包括历史对照。具体来说：

1、安慰剂对照（placebo control）

即采用在外观、气味、口味等上与试验药物保持一致的安慰剂作为对照组。由于安慰剂本身不含有任何治疗成分，因此可以排除由于研究者/受试者主观因素等引起的评估偏倚。优缺点：①降低疗效评估偏倚，最大限度地减少研究者和受试者的主观期望影响；②消除肿瘤疾病自然进展的影响，凸显药物的真实疗效及安全性；③安慰剂的使用需注意潜在伦理问题；④一般需借助盲法的使用。

适用场景：1）所研究的特定瘤种尚无有效药物治疗或标准治疗方式；2）已有药物毒副作用过大而导致受试者拒绝等特殊情况条件。3）器械类临床研究中假手术（sham control）也可认为属于安慰剂对照的一种。

2、空白对照（no-treatment control） 即对照组不给予任何与试验相关的药物/干预治疗措施，也被称为“无治疗对照”。相比于安慰剂对照，其治疗分配方式对研究者及受试者是非盲的。优缺点：①适用于客观性终点的临床研究；②难以设置盲法，可能引入主观评估偏倚；③研究终点评估可通过盲态评价来减少偏倚。

适用场景：1）特定临床研究中，例如研究试验药物的不良反应等。

3、阳性对照（positive control） 即选择当前临床上广泛使用、疗效已被证实的药物/干预治疗措施作为对照组受试者的治疗方案，又被称为“活性对照”。对比阳性对照，临床研究设计可以论证试验组方案的优效性或非劣效。若有多种阳性对照药物选择，通常应选择对所研究的瘤种最为有效、安全的药物。优缺点：①一般不存在伦理问题；②盲法的设置较易实现。

适用场景：1）一般情况下，作为肿瘤临床研究最常用的对照选择形式，即选择当前指南/专家共识所推荐的治疗方案/标准治疗方案。

4、剂量-效应对照（dose-effect control）

即将试验药物设计成几个固定剂量组，受试者随机地分入不同剂量组中，也被称为多剂量对照。它可以包括或不包括安慰剂对照作为零剂量组。剂量-反应对照主要用于研究剂量与疗效、不良反应的关系，或者仅用于说明疗效。优缺点：①有助于确定研究药物有效性和安全性的最佳剂量。

适用场景：1）新药I期临床试验的剂量爬坡阶段，以初步判定药物的安全性及II期推荐剂量。

5、外部对照（external control）

即采用本研究以外的一组受试者数据与试验组进行比较。外部对照的数据来源可以是既往临床研究的数据、同期其他临床研究的数据或者真实世界诊疗数据(如电子病历等）。优缺点：①缩短研究周期；②减少研究开展的人力/经济成本；③由于外部对照数据来自于不同时期或地域，其人群特征分布与当前研究人群可能不同，从而降低两组的可比性。

（1）历史对照（historical control）

即从既往临床研究中选择一组受试者作为当前研究的对照组。历史对照在单臂临床研究中最为常用。与平行对照的区别在于在临床研究中，对照组人群不是通过同期随机化分配入组的。历史对照数据来源可以是既往临床研究的患者数据、现有临床注册数据库中的患者数据。优缺点：①缩短研究周期并降低研究开展的成本开销；②可能存在系统偏倚，包括入组人群特征差异、治疗标准差异、既往研究设计差异、不同研究数据收集差异、终点测量与判定差异。

适用场景：① 所研究的瘤种为罕见类型，潜在人群偏少；②研究成本高或入组困难，不足以设置平行对照；③作为开展新药平行随机对照研究的前期探索过程，提供初步证据；④其他出于伦理考虑的情况。

（2）历史对照的替代方式

使用单组目标值法，通过多个既往研究综合确定一个预期目标值。通过与目标值的比较，验证干预措施的疗效。虽然这种方法与使用历史对照组的方法有许多相似之处，但在能获得对照组结果的文献估计值但无法获得患者个体数据的情况下，这种方法可能更合适。

二、自身前后对照与交叉对照

1、自身前后对照（self control）

即在同一个受试者中，分为前、后两个治疗阶段，分别采用干预措施和对照措施，待治疗结束后进行前后效果的比较。其中，前一阶段与后一阶段治疗之间需要设置洗脱期。治疗/对照措施的先后顺序，可采用随机法确定。但这种对照在肿瘤临床研究中应用相对少见。

优缺点：①同一受试者既可以作为试验组又可作为对照组，减少所需样本量；②避免基线特征不均衡的影响；③洗脱期的长短把控不易，可能带来潜在偏倚；④对同一受试者来说，整个“治疗”周期变长，依从性方面可能会有挑战。

2、交叉对照（cross-over control）

即将同一批受试者同期随机分为治疗组和对照组，第一阶段分别接受干预措施（治疗组）和对照措施（对照组），第二阶段分别接受对照措施（治疗组）和干预措施（对照组）。两个治疗阶段之间需要洗脱期，以消除前一阶段治疗对后一阶段的干扰。与自身前后对照区别在于考虑了时间因素，即先后顺序用药以及自然病程转归的影响，从而确保同一阶段内治疗组和对照组的可比性。但这种对照在肿瘤临床研究中应用相对少见。

优缺点：①同一受试者既可以作为试验组又可作为对照组；②两组在混杂因素方面更加均衡、可比性更好；③洗脱期的长短把控不易，可能带来潜在偏倚；④对同一受试者来说，整个“治疗”周期变长，依从性方面可能会有挑战。

图2. 自身前后对照与交叉对照示意图

三、对照组设置的考量及注意事项

1、不同对照类型的选择考量

基于CDE指导原则，对于临床研究中对照选择的标准基于以下4个方面：①对照组选择要充分保障受试者权益；②对照组应给予当前临床实践最佳且可及的治疗方案；③当标准治疗方案发生变化时，需要前瞻性选择对照组，并及时告知受试者；④对照组选择考虑实际执行情况，例如受试者依从性。

2、对照组设置的注意事项

基于不同临床研究目的，可以设置符合要求的对照组。同时，需要考虑以下的注意事项：

（1）设置对照组时，应明确对照组的目的（基于明确的科学假设依据及研究设计）。

（2）设置对照组时，除干预因素外，其他基线特征或可能影响疗效的因素应尽可能保持一致（借助分层随机等随机化方式来提高对照组的可比性）。

（3）设置对照组时，研究者应对各组受试者同等对待，在医疗服务及疗效评估方面，都应保持一致，以减少主观偏倚的影响。

（4）一般情况下，临床研究中仅设置一个对照组。然而，在特殊情况下，多种类型对照同时设置可能更加合理，例如比较两种相对疗效强度尚未确定的药物临床研究等。

浙江省肿瘤医院

临床研究部

统计师

褚嘉栋

03月19日

于永江

荣成市人民医院 | 放射治疗科

谢谢分享为患者益

03月19日

李海志

常州市中医院 | 乳腺外科

非常实用，有指导意义的临床研究讲座。