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GPRC5D/CD3双抗Forimtamig作用机制、安全性和疗效解析

2024年03月27日
整理:肿瘤资讯
来源:肿瘤资讯

多发性骨髓瘤(MM)作为一种浆细胞恶性增殖性疾病备受关注。尽管随着免疫调节剂、蛋白酶体抑制剂以及CD38单克隆抗体等靶向新药及自体造血干细胞移植疗法的广泛应用,MM患者的总生存期(OS)已明显延长,但MM目前仍是一种不可治愈的疾病,患者终将面临复发、难治。因此,需要针对新的骨髓瘤抗原开发具有不同作用机制的新药,来满足这一临床需求。其中,GPRC5D/CD3双特异性抗体(简称:双抗)Forimtamig 具有独特的2:1结构,在早期临床试验数据均展示了良好的临床活性。【肿瘤资讯】将相关内容进行了整理,以飨读者。

GPRC5D生物学特性

GPRC5D位于人类染色体12p13上,是一种孤儿G蛋白偶联受体。这意味着其配体尚未被确定,并且由于缺乏体内模型,其在正常组织和MM中的信号传导机制和功能尚不明确。由于GPRC5D的胞外结构域相对较短,T细胞重定向治疗剂对GPRC5D的表位可能更靠近质膜,从而促进T细胞和靶细胞之间更紧密的免疫突触形成,可能导致更强的细胞毒性效应。作为一种具有短胞外N端结构域的七次跨膜受体蛋白,GPRC5D不太可能从靶细胞表面脱落到血清中,这有助于降低与靶抗原脱落相关的疗效下降风险,这一特性为利用GPRC5D作为靶点进行免疫治疗提供了潜在优势[1]

GPRC5D作为MM治疗靶点的合理性

尽管用于检测正常(非患病)和肿瘤组织中的GPRC5D蛋白质的高质量免疫组织化学试剂相对较少,但可以通过原位杂交(ISH)等补充检测手段来增强免疫组织化学数据,从而完成GPRC5D表达谱分析。此外,还可利用RNA测序和流式细胞术进行辅助分析。GPRC5D蛋白已在免疫细胞以及皮肤和舌头的上皮结构中被检测到。在免疫细胞中,与CD38和BCMA不同,GPRC5D蛋白主要表达在具有浆细胞表型的细胞中,在正常B细胞、T细胞、自然杀伤细胞、单核细胞、粒细胞和骨髓祖细胞中几乎不表达,表现出较为特异的表达谱。在上皮细胞中,在毛囊(仅在生长初期、中期和晚期)、小汗腺、皮肤(毛囊特异性角蛋白)以及舌头乳头基部检测到GPRC5D的表达。据推测,GPRC5D的表达可能存在于人类的甲床中,因为报道显示小鼠的甲床中存在GPRC5D信使RNA(mRNA)的表达。

GPRC5D在MM细胞中高表达,并且在MM和冒烟型MM患者的骨髓中含量丰富。与其他血液肿瘤相比,MM细胞中的GPRC5D mRNA表达也更高。MM细胞中GPRC5D的选择性表达表明其是免疫效应细胞介导的MM治疗的理想靶点[1]

关于Forimtamig

Forimtamig (RG6234)作为一种新型2:1结构的靶向GPRC5DxCD3双特异性抗体,包含两个靶向GPRC5D的结构域,与1:1结构双抗相比,2:1结构GPRC5D/CD3双抗在激活T细胞和肿瘤杀伤方面表现出更强大的作用。同时,该抗体沉默的FC片段在延长半衰期的同时减少输注反应的风险。

Forimtamig治疗R/R MM患者

在一项I期研究(NCT04557150)中,新型2:1结构的GPRC5DxCD3 T细胞结合双特异性抗体Forimtamig治疗RRMM患者具有高度活性,并且静脉(IV)给药时具有与其MOA和靶分布一致的安全性。ASH大会报告了更新的IV和皮下给药(SC)组数据[2]

患者基线特征:截至2022年10月21日,IV组和SC组分别有51例和57例患者数据纳入分析,中位年龄分别为62岁和63岁,中位治疗线数分别为5 (2–15)和4 (2–14),绝大部分为三重难治患者(IV组:62.0%;SC组:71.9%)。

疗效:IV组:ORR为71.4%,≥VGPR为59.2%;SC组,ORR为63.6%,≥VGPR为52.8%;中位起效时间:IV组,1.4个月;SC组,1.6个月。中位DOR:IV组,10.8个月;SC组,12.5个月。

安全性:最常见的AE为CRS(任意等级:IV组:82.4%;SC组:78.9%,图5),大部分为1-2级。≥3级的CNS毒性低(IV组:2.0%;SC组:3.6%)。IV和SC组AE导致的减量发生率分别为11.8%和3.5%,停药率分别为5.9%和8.8%。Forimtamig治疗多线经治的R/R MM患者,无论静脉和皮下制剂都具有高度抗肿瘤活性,且患者耐受性良好。

Forimtamig I期研究探索性分析

已知GPRC5D在MM浆细胞(MMPCs)中过表达,但临床对其和其他已确定的MM靶点(如FcRH5和BCMA)的相关性知之甚少。Forimtamig I期研究收集了患者基线骨髓(BM)抽吸样本,并开发了一种独特的探索性多参数流式细胞仪panel来表征GPRC5D、FcRH5和BCMA在MMPCs上的表达。此次ASH上公布了这些靶点表达频率和共表达的数据,并探讨了其与Forimtamig疗效之间的关系[3]

Forimtamig的临床反应与GPRC5D表达无关:在基线时,46/48(96%)患者检测到GPRC5D,大多数MMPCs表达靶点(中位数95.6%;最小值-最大值:0~100%)。GPRC5D在MMPC中的表达比FcRH5(中位数78.6%;最小值-最大值:3.7~100%)和BCMA(中位数40.3%;最小值–最大值:0~100%)更普遍。有趣的是,GPRC5D受体密度(中位数20612;最小值-最大值:6495~208072)比FcRH5(中位数436;最小值–最大值:8~3921)和BCMA(中位数206;最小值--最大值:14~6657)高47~100倍,更均匀。值得一提的是,Forimtamig的临床反应与GPRC5D表达频率或受体密度无关。

GPRC5D、FcRH5 和 BCMA在MMPCs上共表达:GPRC5D和FcRH5在75.4%的MMPCs上共表达,其次是共表达GPRC5D和BCMA(中位数31.9%)或BCMA和FcRH5(中位数25.3%);在大多数患者中,很少观察到双阴性和三阴性MMPCs。

总结展望

R/R MM患者,特别是四线难治MM (包含两种免疫调节剂、蛋白酶体抑制剂和CD38 单抗)患者,其中位OS时间不足6个月,存在极大的未被满足的治疗需求。从目前进展来看,免疫治疗为这些患者带来了新的希望。Forimtamig治疗多线经治的R/R MM患者,无论静脉和皮下制剂都具有高度抗肿瘤活性,且患者耐受性良好。

无论静脉注射或皮下注射,GPRC5DxCD3双特异性抗体Forimtamig均可快速深度清除MM细胞。GPRC5D、FcRH5 和 BCMA 的共表达进一步表明Forimtamig还可以和其他药物联合抗肿瘤。
 

参考文献

1.  Rodriguez-Otero, Paula, et al. "GPRC5D as a novel target for the treatment of multiple myeloma: a narrative review." Blood Cancer Journal 14.1 (2024): 24.
2.  Carlo-Stella, Carmelo, et al. Blood 140.Supplement 1 (2022): 397-399.
3.    Iryna Dekhtiarenko, et al. 2023 ASH Poster 1948.

责任编辑:肿瘤资讯-Amiee
排版编辑:肿瘤资讯-YU



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评论
2024年03月31日
韩朝
黑山仁和医院 | 肿瘤内科
无论静脉注射或皮下注射,GPRC5DxCD3双特异性抗体Forimtamig均可快速深度清除MM细胞。