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【2023年终盘点】甄子俊教授：儿童间变性大细胞淋巴瘤诊疗进展

03月14日

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在【肿瘤资讯】重磅栏目之“儿童肿瘤年终盘点”期间，中山大学肿瘤防治中心甄子俊教授系统梳理了儿童间变大细胞淋巴瘤诊疗进展，包括临床特点、预后分层、一线治疗策略及不同分层下的研究进展及新药应用进展进行深入解读。【肿瘤资讯】特此整理，以飨读者。

甄子俊

教授，医学博士，硕士研究生导师

中山大学肿瘤防治中心儿童肿瘤科主诊教授，医学博士，硕士研究生导师
广东省抗癌协会小儿肿瘤专业委员会副主任委员兼秘书
广东省临床医学学会小儿血液肿瘤专业委员会副主任委员
广东省医疗行业协会血液病管理分会常务委员兼秘书
广东省抗癌协会神经肿瘤专业委员会委员兼小儿脑瘤学组副组长
广东省抗癌协会靶向与个体化治疗专业委员会委员
中国抗癌协会小儿肿瘤专业委员会委员
中国研究型医院学会儿童肿瘤专业委员会委员
中华医学会儿科学分会肿瘤学组委员
香港大学玛丽医院和美国洛杉矶儿童医院访问学者
中国援多米尼克肿瘤专家

儿童间变性大细胞淋巴瘤疾病概述

儿童非霍奇金淋巴瘤主要包括伯基特淋巴瘤、淋巴母细胞淋巴瘤和弥漫大B细胞淋巴瘤，这三种类型占80%以上。儿童间变性大细胞淋巴瘤占10%～15%。儿童间变性大细胞淋巴瘤的特点是绝大多数为ALK基因阳性，超过90%。与成人不同的是，已有研究证实ALK阳性间变性大细胞淋巴瘤预后较好，这也是儿童间变性大细胞淋巴瘤疗效较好的原因之一。最近的研究认为儿童ALK阳性和ALK阴性的间变大B细胞淋巴瘤预后差别不明显，但需更多研究加以证实。

儿童间变性大细胞淋巴瘤通常为晚期疾病，常侵犯淋巴结以外的部位，如皮肤、骨和软组织等，也可能侵犯肺、肝等部位。常见症状包括发热、消瘦等B症状。此外，儿童间变性大细胞淋巴瘤容易合并嗜血细胞综合征，这是一种严重的并发症，需紧急处理。初发症状可能不典型，需要警惕。

鉴别诊断

儿童间变性大细胞淋巴瘤需要与霍奇金淋巴瘤和其他常见的T细胞淋巴瘤进行鉴别。它常侵犯骨和软组织，需要与朗格汉斯细胞组织增生症和尤文氏肉瘤等进行鉴别。诊断时应分出不同的亚型，因为不同亚型的预后差异很大，比如淋巴组织细胞型和小细胞型虽占比较小，但这两类型患者的预后很差。

治疗现状及预后

既往儿童间变性大细胞淋巴瘤的治疗方案未达成统一，目前也尚缺少统一的治疗方案。过去使用的方案包括CHOP方案、APO方案、ALL样方案、B-NHL-BFM方案等，疗效均较好。从疗效来看，无事件生存率在70%左右，总生存率在80%～90%。复发率较高，约30%的患者会复发，但幸运的是，复发后仍有多种方法可以获得缓解和长期生存，重新化疗仍然有效。

近年来，越来越多的研究发现，间变淋巴瘤的预后与多种因素相关。例如，小细胞型或淋巴组织细胞型的不良病理类型预后较差。此外，在诊断时，外周血和骨髓的危险扩散灶（简称MDD）以及皮肤、肝脾肺等器官的受累情况也与预后较差相关。

研究进展

为了更科学地进行危险分层，2017年2月我们中山大学肿瘤防治中心牵头，共有华南地区22家医院，开展了一项前瞻性、开放性标签的临床研究。

研究将儿童间变大细胞淋巴瘤患者分为四个危险度：极低危、低危、中危和高危。分析方法主要参考以前的组织分层方法，包括分期、PET-CT以及是否存在高危因素。

不同危险度所采用的化疗方案也不同。化疗结束后，建议行全身PET-CT评估。如果残留病灶为阳性，尽可能动员患者再次进行活检，以确定是否存在活性。对于确定存在活动性或因各种原因未进行活检的患者，我们建议使用维持治疗。截止2022年1月，该研究共有136例患者入组，其中III期患者占比最大，高危患者占比也最高。这种危险度的构成与国外大多数研究相似。这就表明，儿童间变性大细胞淋巴瘤晚期、高危疾病居多。中位随访时间为39个月，全组3年无事件生存率为77.7%，总生存率为92.3%。这个结果与国外大多数临床研究结果基本一致。根据不同危险度来看，低危和中危患者的效果都很好，高危患者的无事件生存率仅为67%，但总生存率仍然不错。尽管复发后，高危患者的长期生存率仍有89.2%。根据不同预后因素进行分层分析，不良病理类型患者的预后较差，仅为55.7%，明显低于其他病理类型的预后。总之，该项研究结果表明低、中、危患者的治疗效果非常好，进一步研究方向应该是在保持良好预后的前提下减少治疗强度，以减轻远期副作用。对于高危患者，仍有30%以上会复发，因此早期识别预后差的患者并增加治疗强度有助于减少复发。

关于高危肿瘤部位
欧洲一项纳入235例儿童/青少年间变性大细胞淋巴瘤患者的研究显示：出现纵隔受累、内脏受累（肺、肝脏或脾脏受累）和皮肤受累三者之一，5年无事件生存率明显降低（61% vs 89%）。在另外一项研究中，肺、肝脏受累增加疾病复发或者进展风险，5年无事件生存率和总生存率分别仅有47%左右和64%左右。在我们这项研究中，将多发皮肤、多发骨、肝脏和肺受累的患者纳入高危，3年无事件生存率和总生存率分别为70.7%和93.2%，较以往明显提高。

关于小细胞型或淋巴组织细胞型
欧洲一项研究纳入了420例间变性大细胞淋巴瘤患者，其中小细胞型或淋巴组织细胞型患者10年无进展生存远低于其他类型的患者（50% vs 79%）。而在我们这项研究中，我们将小细胞型或淋巴组织细胞型患者纳入高危，尽管已经提高了治疗强度，但3年无事件生存率仍较低（55.7% vs 79.7%）。所以针对这类患者，未来仍需探索更高效的治疗方法。

关于微小播散灶（MDD）
多项研究证实，治疗前骨髓或者外周血NPM-ALK融合基因MDD阳性患者累积复发率高达61%，而阴性患者仅20%左右。我们的这项研究将MDD阳性患者纳入高危，3年无事件生存率和总生存率远低于MDD阴性患者。因此，针对这类MDD阳性患者的治疗，更有效的治疗方法有待探索。

关于维持治疗
结疗时，PET/CT显示有活性但未行活检的12例患者接受了维持治疗，克唑替尼或者长春花碱维持治疗完全缓解率高达92.3%，并且远期疗效也较好。

药物应用探索

长春花碱的作用

长春花碱单药在复发患者中的有效率很高，完全缓解率达83%，5年无事件生存率30%，5年总生存率65%；也有研究探讨了长春花碱用在一线治疗时，能延缓患者复发，但总生存无改善；长春花碱与化疗联合使用时，相比单纯化疗，无事件生存率和总生存率无显著差异，但毒性增加。有研究正在探讨长春花碱单药治疗初治、低危患者的疗效，结果值得期待。

ALK抑制剂
总的来说，ALK抑制剂在治疗儿童间变性大细胞淋巴瘤方面取得了一定的成效，特别是在复发难治的患者中。克唑替尼作为第一代ALK抑制剂已经被FDA批准用于治疗一岁以上的患者，但在初治病人中的效果并不明显，甚至可能会增加血栓栓塞性事件的风险。其他二代和三代的ALK抑制剂也在研究中取得了一定的进展，但停药后容易复发是一个共性问题。因此，目前这些药物更适合用于复发难治的病人，以期望得到缓解并进行桥接移植。

抗CD30单抗
大多数间变性大细胞淋巴瘤表达CD30，所以一系列研究探讨了CD30单抗在CD30阳性间变淋巴瘤患者中的疗效。研究显示单药有效率为53%，但耐受性差且可能导致治疗相关死亡和不良抗体产生，不宜长期使用。COG进行的CD30单抗联合化疗治疗初治患者的研究结果显示无事件生存率仅约70%，总生存率90%左右，加入CD30单抗未能提高生存率。尽管联合多药化疗的耐受性良好，与早期研究结果不一致，但CD30单抗并未改善远期生存率，因此对其作用仍存质疑。

其他治疗方法探索
针对儿童青少年间变大细胞淋巴瘤，目前存在多种新的治疗方法，如CAR-T、PD-1等免疫治疗，初步效果良好。研究显示PD-L1高表达与较好预后相关，因此PD-1抑制剂等治疗方法也在探索中。干细胞移植等挽救治疗效果有限，与其他治疗水平相当。欧洲正在进行结合ALK抑制剂、PD-L1、CD30等治疗方法的大型研究，期待有新突破。

小结

儿童/青少年间变性大细胞淋巴瘤现有治疗效果良好，不菲年亚型效果差，仍需进一步开发新的治疗方法。多种靶向治疗药物有效，未来需探讨如何与传统治疗结合的最佳策略，为患者提供增效减毒的治疗方案。

参考文献

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责任编辑：徐月
排版编辑：樊雅琦