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“年终盘点”项目作为良医汇发起的品牌项目，旨在梳理年度重要研究进展，展望未来发展方向，为肿瘤治疗生态中的专家、学者、创新企业提供一个学术交流平台。自2017年开始，累计获得17万人次肿瘤医生同道的关注。2023年，“年终盘点”项目重磅升级，特设「精要解读」栏目，深度解读肿瘤领域重磅进展、热点研究及指南更新内容，助力肿瘤医生的临床工作和科研。肝癌年终盘点中，天津市肿瘤医院宋天强教授汇总可切除/潜在可切除肝癌治疗进展，并深度解析多项重磅研究结果，以启新思！
天津医科大学肿瘤医院肝癌防治研究中心执行主任
肝胆肿瘤科科主任，教授，主任医师，博导
国际肝胆胰协会（IHPBA） Research Committee委员
中华医学会肿瘤学分会常委
中国医疗保健国际交流促进会肝胆肿瘤专委会副主任委员中国研究型医院消化外科专业委员会副主任委员
欧美同学会医师分会肝胆专业委员会副主任委员
白求恩公益基金会肝胆专委会副主任委员
国际肝胆胰协会中国分会胆道专委会常委
国际肝胆胰协会中国分会MDT专委会常委
国际肝胆胰协会中国分会ERAS专委会常委
中国肝癌精准治疗联盟专家委员会常委
海峡两岸医药卫生交流协会肝胆胰外科专业委员会常委
中国医师协会外科分会肿瘤外科分会常委
中国医疗保健国际交流促进会肿瘤免疫学专委会常委
中国医师协会外科分会肝脏外科专委会委员
中国抗癌协会肝癌专业委员会委员
天津市抗癌协会肝胆肿瘤专委会主任委员
曾获全国卫生系统青年岗位能手， 天津市卫生行业青年岗位能手，天津医科大学新世纪人才等称号。
新辅助治疗
新辅助及辅助治疗适用人群大多为可切除肝癌，其中部分患者具有高危复发风险因素。新辅助及术后辅助治疗的目的，主要为消灭手术未能切除的不可见微小病灶，从而改善手术预后。因此，其目标人群为具有高复发风险因素的可切除肝癌患者。我国《肝细胞癌新辅助及转化治疗中国专家共识》指出，对新辅助治疗和转化治疗人群进行了明确。对于技术上可切除的早期肝癌，如Ⅰa期~Ⅱa期肝癌，该治疗被定义为新辅助治疗；对于技术上不可切除的肝癌，该治疗被定义为转化治疗。对于Ⅱb~Ⅲa期患者，若为技术上可切除肝癌，且同时具备肿瘤学上不可切除或肿瘤学上的高复发风险，这类患者可为新辅助治疗目标人群。对于技术上不可切且肿瘤学层面也不可切除肝癌，可将其纳入转化治疗目标人群当中。对于晚期肝癌，尽管我国相关诊疗指南未推荐手术切除方案，但其实通过转化治疗可将不可切除肝癌转化为可切除肝癌，是一种使患者有机会接受手术切除的选择。
2023年肝癌新辅助治疗领域进展中，最为突出且循证证据级别最高的是，中山大学肿瘤防治中心郭荣平教授团队的一项多中心随机对照Ⅲ期研究。该研究探索了，新辅助FOLFOX-HAIC可改善超米兰标准、可切除的 BCLC A/B 期HCC患者预后。研究共纳入我国7所医院共计392例患者，并按1:1接受HAIC治疗和直接手术。主要观察终点为总生存期（OS），次要观察终点为无进展生存期（PFS）和安全性。研究结果显示，治疗组与对照组相比，其ITT人群OS及PFS具有明显的统计学差异。换言之，对于超米兰标准的肝癌患者，若术前进行肝动脉灌注化疗（HAIC），则可有效降低术后复发、延长患者生存。
另一项来自山东省肿瘤医院赵磊教授团队的研究，亦是关于局部治疗联合系统治疗，即应用新辅助PD-1和立体定向放射治疗可切除HCC患者的Ib期研究。研究纳入患者为高复发风险，患者首先接受两周期的PD-1治疗，期间进行三次SBRT（8Gyx3），然后进行手术。术后序贯PD-1治疗。截止ESMO发布时，10例患者均完成新辅助治疗和手术切除，且无手术延迟现象。研究结果显示，ORR为30%（RECIST v1.1)和60%(mRECIST)；DCR率是100%；MRP为20%；pCR为10%。目前看来，若术前评估出新辅助疗效获益佳的患者，这类患者可豁免手术。
一项探索卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼用于可切除、高复发风险的原发性肝细胞癌围手术期治疗的前瞻性、单臂、II期临床研究，来自我们中心的崔云龙教授团队，该研究于2023年ASCO会议上发布。该研究纳入高复发风险患者，即单发肿瘤＞6.5cm、或多发肿瘤、或合并血管癌栓。研究共纳入31例患者，其中Ⅲa期占22%、Ⅱb期的占12.9%、Ⅱa期占16.1%、Ⅰb期占48.4%。所有患者中，26例接受了手术治疗，3例因肿瘤进展失去手术机会，2例因出现严重不良事件(SAE)未能接受手术治疗。进行手术切除的26例患者中，ORR达48.3%（mRECIST），接近一半。“双艾组合”于晚期一线应用的ORR约为30%，将该方案前移至新辅助治疗，肿瘤负荷相对较小且患者肝功能较好，可见患者状态较好时，其整体ORR有明显提升。在切除的26例患者中，有2例达pCR；6例达MPR。其中，MPR的判定标准为＞70%的肿瘤坏死率。换言之，将近30%患者为MPR或pCR。通过这项研究证实，靶免治疗用于新辅助治疗可行且安全性可控。
在此基础上，我们中心又开展了一项临床研究，该研究也于2023年ASCO上发布。该研究采用了国内应用广泛的一种晚期一线治疗组合，即仑伐替尼联合PD-1单抗。尽管既往LEAP002研究结果为阴性，但其ORR率为目前同类研究中最高达44%。该研究中对照对象为仑伐替尼而非大多研究选择的索拉非尼，因此可能是研究者选择对照对象不合适导致未能取得阳性结果。将此联合治疗应用于新辅助治疗是否可行？我们中心的研究纳入了30例患者，入组标准同上述双艾组合新辅助治疗研究。入组患者术前接受四个周期的PD-1联合仑伐替尼治疗，然后行手术切除。截止投稿ASCO，30例患者中22例接受了手术切除；5例因新辅助治疗后缩瘤明显而拒绝手术；3例出现疾病进展。在切除的22例患者中，5例达pCR，6例达MPR，MPR率加pCR率超50%。研究数据显示，该药物组合最大优势是其三级以上不良反应率发生较低，且无患者因严重不良反应出组。
来自中国医学科学院肿瘤医院蔡建强教授团队的一项研究是，安罗替尼联合PD-L1单抗新辅助联合辅助治疗具有高危复发或转移风险的可切除肝细胞癌疗效和安全性的单臂、多中心Ib期临床试验，该研究结果在2023年ESMO ASIA上呈现。研究中，患者术前接受安罗替尼联合PD-L1进行三个周期治疗，然后行手术切除。研究入排标准与我院两项研究类似。研究结果显示，在 17 例可评估患者中，ORR达将近30%。13例患者接受了手术治疗，R0切除率是100%，pCR率也达到了23%，即术前应用该靶免治疗可使近四分之一患者达pCR。该研究瀑布图较为理想，几乎所有肿瘤呈现缩小趋势。从目前数据来看，术前靶免治疗作为新辅助治疗手段，其有效且安全性良好。对于获得pCR患者，该如何判定其有必要接受手术治疗？还是先观察再进行决策。
此外，我们团队的一项新辅助治疗研究于2023年ESMO上发布。既往我们发现，肿瘤负荷约小，治疗有效率越高。因此本项研究中，我们纳入的大多患者为Ⅰa期和Ⅰb期，即单个肿瘤不大于5cm或者多发肿瘤不多于3个，符合米兰标准。从2023年4月至10月，共筛选了26例患者，入组了23例，出组的3例患者中，1例病理诊断为混合性肝癌；1例失访；1例自行停药。研究中，患者接受两个周期替雷利珠单抗治疗，然后进行评估。若为PR或者SD（肿瘤缩小），则可直接手术切除；若为PD或SD（肿瘤增大），则需在之前治疗基础上再增加两个周期仑伐替尼治疗，后再行疗效评估，若可切除再行手术。截止投稿ESMO，可评估患者16例，其中10例接受了手术切除。接受手术的10例患者中，9例疗效评估为PR或者SD（肿瘤缩小）；仅1例为PD或SD（肿瘤增大），增加仑伐替尼后又给予两个周期PD-1后，肿瘤评估为PR后行手术。10例手术患者中，3例（30%）达pCR，2例达MPR，即MPR率加PCR率在更早期患者中达50%，较相对晚期的患者新辅助治疗获益更显著。根据研究初步结果，若将治疗前移，可能不必进行靶免联合，可能单纯免疫治疗已是有效且安全性良好的选择，本研究中无患者因治疗不良反应造成手术延迟。
上述为2023年肝癌新辅助治疗领域中研究进展。其实在新辅助治疗中，无论局部治疗还是系统治疗探索，我国肝癌专家在国际舞台上频频亮相，且扮演着愈发重要的角色。
辅助治疗
在肝癌辅助治疗探索中，2023年度最重磅的研究为IMbrave050研究，这是目前该领域首个且唯一的全球多中心Ⅲ期临床研究，并达到主要研究终点无复发生存（RFS）。研究共纳入492例患者，且研究结果显示，RFS在阿替利珠单抗+贝伐珠单抗组和对照组RFS具有明显的统计学差异（HR=0.52，P=0.004）。除IMbrave050研究，另一项来自广西医科大学附属医院的前瞻性队列研究，共纳入了492例患者，其中410例（83.3%）仅接受手术，50例（10.2%）接受免疫辅助治疗，另有32例接受靶免辅助治疗，并最终分析以1:2进行倾向性评分匹配。分析结果显示，均比单纯手术切除，术后辅助免疫联合或不联合靶向治疗均可取得PFS和OS获益。虽然这是一项非随机对照临床研究，但通过倾向性评分匹配可以查见术后应用小分子TKI联合免疫的靶免辅助方案可以获得较好结果。一项多中心、随机对照Ⅲ期研究，纳入了158例肝癌合并门脉癌栓即Ⅲa期患者。一组应用索拉非尼，另外一组应用索拉非尼联合TACE作为术后辅助治疗方案。该研究来自中山大学附属第一医院匡铭教授团队，其主要终点为RFS。研究结果显示，两组中无论是OS还是PFS均存在显著统计学差异。从上述研究可见，术后辅助治疗比单纯观察更具有优势；但与靶向药物单药辅助治疗相比，进一步联合介入等局部治疗可会收获更佳疗效。
还有一项关于HAIC联合安罗替尼和PD-L1单抗，用于肝细胞癌肝切除术后伴高复发风险人群辅助治疗的单中心、非随机、开放标签临床研究。该研究纳入标准也是具备高复发因素的肝癌患者，包括肿瘤伴大血管侵犯（MVI）；实体瘤直径≥8cm；肿瘤数量≥3或者＜3但是单个肿瘤直径＞3cm；术前肿瘤破裂或侵犯邻近器官等因素。两组联合选择一致，但唯一不同在于一组安罗替尼给予4周期、另一组给予8周期。研究共纳入72位患者，其中68位患者可分析。34位患者完成治疗，26位患者仍在治疗中，8位患者因早期不良事件（AE）终止治疗。已知对于单发肿瘤超过5公分的肝癌，一年复发率可达40%左右。本研究中，尽管中位随访时间为六个月且本研究纳入多为高复发风险患者，但其一年无病生存率（DFS）达85.7%，这一数值较高。该疗效提示，HAIC联合安罗替尼和PD-L1单抗对早期复发控制良好，即术后前两年期间。实际上，IMbrave050研究中患者复发集中发生于术后一年内。换言之，若术后第一年复发率得以显著降低，大部分早期复发能得到有效遏制。该研究数据尚未成熟，更多DFS及OS数据需进一步观察。安全性分析显示，常见的3级TRAEs是高血压、粒细胞减少等。该三联疗法可作为强有力的转化治疗手段，现已有专家将其应用于术后辅助治疗。当患者接受了根治性切除，术后是否还需这样强有力的治疗方案？还需后续更多随机对照研究加以证实。
对于肝癌诊疗中的抗病毒治疗，各专家已达成共识，控制感染是一预防复发的重要因素。一项Ⅱ期研究探索了抗病毒治疗应用干扰素-α的基础上，再联合PD-1单抗治疗微血管浸润的肝细胞癌疗效。研究中，替雷利珠单抗联合干扰素-α组和主动监测组分别招募24例、14例患者。结果显示，辅助治疗组1年RFS率高于主动监测组，且辅助治疗组的中位RFS亦长于主动监测组，RFS获益更优。两组生存情况良好，均尚未达到中位OS。安全性方面，联合治疗组并无严重不良反应事件发生。该项研究也给我们带来新启思，联合方案是否越多越好？联合的程度应当如何把控？上述疑问仍需后续更多研究证实。
转化治疗
转化治疗更多是针对不可切除肝癌，或者潜在可切除肝癌。一项信迪利单抗联合仑伐替尼用于不可切除肝细胞癌患者的转化治疗：一项前瞻性、非随机、开放标签、II期扩展队列研究，来自中国人民解放军总医院卢石春教授团队。既往卢教授已在研究仑伐替尼联合PD-1单抗转化治疗，本项为其数据进一步扩充。截至2023年四月，研究共纳入100例患者。此100例患者基于影像判断的转化成功率为51%。其中，58例患者伴有大血管侵犯、26例患者伴有肝外转移，均为Ⅲa或者Ⅲb期肿瘤。尽管如此，单纯应用靶免治疗，并未联合局部治疗，就获得了51%的转化率，且手术率达47%。既往我们认为，转化治疗联合越多，转化效率越高。但是卢教授团队这项研究给予启示，即后续转化治疗应当更加个体化。结果进一步显示，接受手术的患者中位无复发生存期为25个月，未接受手术的患者中位无进展生存期为7个月。对于接受转化治疗的患者，哪些更能从积极手术中获益尚无定论。从目前证据来说，积极手术是更优选择。
另一项来自我们中心张伟教授团队的研究，采用了标准三联治疗，即肝动脉灌注化疗（HAIC）联合多纳非尼和信迪利单抗用于不可切除肝癌转化治疗的 II 期研究，该研究于2023年ESMO上发表。研究共纳入了30例患者，且肝动脉灌注化疗的中位次数为3次。根据mRECIST标准，客观缓解率（ORR）为82.1%。28名可以评估疗效的患者中，64.3%（18/28）实现了手术切除，其中13例（38.5%）达到完全病理缓解，6例（46.2%）达到重大病理缓解。中位缓解时间（TTR）为2.1个月。来自西京医院的一项研究与该研究类似，采用的是替雷利珠单抗+靶向治疗+HAIC进行转化治疗。该研究共纳入44例患者，排除未完善评价或者治疗脱落的病例，共计33例病例纳入研究。据mRECIST评估标准，完全缓解率（CR）和客观缓解率（ORR）分别为75.8%和93.9%，疾病控制率（DCR）达97%。中位总生存期（mOS）和中位无进展生存期（mPFS）均实现延长，中位起效时间1.2个月，转化切除率36.3%，完全病理缓解率58.3%，所有切除均达到R0切除。常见3级不良事件（TRAE）为转氨酶异常，基本发生于介入治疗期间，经保肝治疗后缓解，整体显示出良好的安全性。
总结
肝癌外科的适应症随着系统治疗的进步得以进一步扩大。转化治疗是目前的一大研究热点，辅助治疗和新辅助治疗领域的探索也刚刚起步，其中靶免治疗为外科疗效的提升带来更多可能。未来，外科治疗将会后移，即较为晚期的患者可通过转化治疗获得手术机会。系统治疗将会前移，既往系统治疗仅用于晚期肝癌治疗，后续将拓展至转化、辅助、乃至新辅助。此外，介入治疗可能贯穿肝癌治疗全程，既往介入治疗仅应用于中期肝癌。但目前来看，早期新辅助、术后辅助以及转化治疗均有介入治疗的身影，介入治疗扮演着重要角色。未来，无论是系统治疗，介入治疗，还是外科治疗，均需适用于全程管理的优化组合。
排版编辑：樊雅琦
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