值此三八国际妇女节之际，我们不仅颂扬女性的力量与成就，也关注国家对女性健康的重视，特别是对“两癌”筛查的投入和支持。在这个特别的日子，2024年欧洲妇科肿瘤协会（ESGO）年会（3.7-3.10）正在西班牙举行。由中国医学科学院肿瘤医院吴令英教授牵头的研究“国创ADC维迪西妥单抗（RC48）治疗HER2表达的复发性宫颈癌”人选大会口头报告，彰显了中国在宫颈癌治疗领域的创新实力。为了深入探讨这项研究的深远意义以及宫颈癌HER2检测的现状与未来发展方向，【肿瘤资讯】特邀吴令英教授和应建明教授，共同解读研究数据，展望宫颈癌治疗的新篇章。
吴教授，您的团队关于MMAE类ADC维迪西妥单抗治疗HER2表达复发性宫颈癌的研究入选2024年ESGO大会的口头报告。能否请您分享研究背景和设计考量？
吴令英教授：宫颈癌的发病率在我国女性恶性肿瘤中位居前列。据2023年数据显示，宫颈癌新发病例数仍高达11.93万例[1]。尽管我们在早诊、早治、早预防方面取得一定进步，但仍需寻求更有效的治疗策略。特别是对于晚期或复发的宫颈癌患者，在经历一线治疗后，往往面临缺乏标准化后线治疗方案的挑战，导致五年生存率不理想，许多患者面临治疗困境。
为了突破这一瓶颈，我们迫切需要寻找新的治疗策略。目前，在宫颈癌的二线治疗中，靶向组织因子（TF）的MMAE类ADC药物Tisotumab Vedotin（TV）已获得FDA批准。在innovaTV 204研究中，TV治疗经治复发或转移性宫颈癌患者的客观缓解率（ORR）为23.8%，中位无进展生存期（PFS）为4.2个月，中位总生存期（OS）为12.1个月[2]。
HER2在多种实体瘤中表达，靶向HER2的ADC药物在其他实体瘤研究中已经显示出疗效。维迪西妥单抗是由荣昌生物研发的中国首创靶向HER2超级抗微管-ADC药物，由HER2抗体部分、连接子和细胞毒药物MMAE构成。RC48作为我国首个获得美国FDA和中国药监局突破性疗法双重认定的ADC药物，已在我国获批用于胃癌和尿路上皮癌治疗，并纳入国家医保目录，药物可及性佳[3]。基于“异病同治”的理念和过往研究经验，针对HER2表达的ADC药物在复发性宫颈癌二线及后线治疗中的潜在效果值得进一步研究，有望引领宫颈癌治疗进入一个全新的抗HER2类ADC时代。基于此，我们团队开展了RC48单药在HER2表达（HER2阳性和HER2低表达）妇科恶性肿瘤的临床研究C018，也是抗HER2-ADC药物治疗宫颈癌中为数不多的探索性临床研究。C018采用Ⅱ期、开放标签、多中心篮式设计，在宫颈癌队列评估RC48单药治疗HER2表达的复发性宫颈癌的有效性和安全性[4]。该研究计划招募至少接受过一线抗肿瘤治疗后疾病进展、HER2 IHC≥1+的复发或转移性宫颈癌患者。截至目前共入组了25例患者，接受了至少1个周期的药物治疗，其中22例患者的疗效可评估。RC48治疗剂量为2 mg/kg（Q2W）。研究的主要终点为ORR，同时关注缓解持续时间（DoR）、PFS、OS以及安全性等次要终点。这样的设计旨在全面评估RC48的临床应用潜力，并为后续研究提供科学依据。
本研究中宫颈癌队列RC48的疗效和安全性如何？该成果对我国复发性宫颈癌患者有怎样的意义？
吴令英教授：总体而言，我们的研究取得了良好的疗效和安全性结果。在疗效可评价的22例患者中，mPFS为4.37个月，mDoR为5.52个月，中位OS未达到，12个月的OS率为66%，特别是主要研究终点ORR高达36.4%（95%CI：17.2~59.3 ）[4]。亚组分析的结果显示，HER2 IHC 1+的患者明显获益（ORR率50%），而且RC48的疗效也惠及了既往经过抗PD1、紫杉醇联合铂类治疗的人群，在复发性宫颈癌的二线及后续治疗中展现出了非常出色的治疗效果。
图1 C018宫颈癌队列患者的疗效结局
RC48治疗相关不良事件（TRAEs）主要为血液学相关。≥3级TRAEs的发生率较低，包括中性粒细胞计数降低（12%）、γ-谷氨酰转移酶升高（8%）和谷丙转氨酶增高（8%），整体安全性可耐受且可控，没有出现眼毒性、肺部毒性或致死性TRAEs。
图2 C018研究安全性分析结果
鉴于国创RC48在单药治疗宫颈癌中已显示出显著疗效，您如何看待其与化疗、免疫疗法等方案联合使用的前景？
吴令英教授：在本研究中，RC48作为单药治疗宫颈癌在疗效方面有相当不错的表现，其与化疗、免疫疗法联合使用的前景非常值得期待。
首先，联合治疗策略的潜在优势在于能够发挥不同治疗手段的协同效应，从而增强疗效。例如，化疗或可提升肿瘤细胞对RC48的敏感性，免疫检查点抑制剂可能与RC48共同激活患者自身的免疫系统，以更有效地攻击肿瘤细胞。此外，联合治疗有助于降低肿瘤细胞对单一治疗手段产生耐药性的风险。
其次，已有研究数据支持MMAE ADC药物与免疫疗法或铂类治疗联合使用的疗效。TV205研究中，一线TV+帕博利珠单抗/卡铂、二/三线TV+帕博利珠单抗的组合均获得较好的ORR结局[5]。基于此，我们有理由期待同为MMAE类ADC药物的RC48在与化疗、免疫疗法等联合使用时，能取得优异的疗效。
最后，作为具有中国特色的HER2-ADC药物，RC48在可及性和性价比方面具有明显优势。它不仅为宫颈癌患者提供了新的治疗选择，还在国际市场上展现出竞争力。随着未来研究的深入，RC48联合治疗策略的前景十分广阔，有望为宫颈癌的治疗带来新的突破。
图3 TV205研究设计和主要结果
C018研究疗效获益人群扩展到HER2 IHC 1+、2+以及3+的患者群体，似乎打破了仅HER2阳性患者才能从抗HER2治疗中获益的固有观念。请问妇科肿瘤HER2表达情况如何，与妇瘤治疗预后之间有怎样的关系？
应建明教授：妇科肿瘤中HER2有表达（IHC 1+~3+）人群远高于传统HER2阳性（IHC 3+，IHC 2+/FISH+）人群。据国际研究数据显示，子宫内膜癌HER2表达率为59.1%，卵巢癌HER2表达率37.6%，宫颈癌HER2表达率35.7%[6]。福建省肿瘤医院在2020年至2022年间对246例宫颈癌患者进行了非标准化的HER2检测，结果显示HER2 IHC表达率达50%，而在腺癌患者中这一比例更是高达72%。
HER2表达是妇科肿瘤预后不良的重要因素。关于卵巢癌和子宫内膜癌的数据显示，HER2表达水平高的患者PFS和OS更差[7]。在宫颈癌研究中，一项研究采用IHC分析229例宫颈癌组织（包括194例腺癌和35例腺鳞癌）的HER2表达与临床结果的相关性，单变量分析和多变量分析均显示HER2阳性与不良预后之间有相关性的趋势（P=0.071；P=0.059），按HER2表达阴性、中度、过表达的分层KM分析显示，HER2过表达与更差的预后相关（P=0.014），HER2过表达为宫颈腺癌和腺鳞癌患者的独立预后标志物[8]。在C018宫颈癌队列研究中，RC48抗HER2治疗的获益人群已经显著扩展至IHC 1+ 2+ 3+人群，IHC 1+的患者ORR甚至高达50%[4]。这一发现强调了对HER2表达水平进行更细致分类的重要性，对于指导宫颈癌的个性化治疗至关重要。
能否请您为我们介绍宫颈癌中HER2检测的现状？在临床实践中，HER2检测的标准和普及情况如何？
应建明教授：首先，标本的取材和规范化前处理对HER2检测结果的准确性具有决定性影响。由于肿瘤组织中HER2表达存在时间和空间的异质性，不同来源的样本（如活检与手术样本）、同一样本不同的取样点都可能呈现不同的HER2表达水平。此外，样本处理的各个环节，包括固定时间的适宜性、固定液的选择、骨转移样本的特殊处理，以及白片的适当保存时间，都对最终的检测结果起着至关重要的作用。这些细节的精确控制对于确保HER2检测的准确性和可靠性至关重要。
根据最新NCCN指南（2024.V1），对于晚期复发或转移性宫颈癌患者，推荐进行HER2 IHC检测[9]。然而，目前临床上在宫颈癌HER2检测的流程和判读标准方面，尚缺乏统一的规范。
在妇科肿瘤HER2的检测标准方面，我们通常借鉴胃癌和乳腺癌的HER2检测标准，但这可能导致检测结果的不一致性。例如，一项Meta分析显示，采用ASCO/CAP标准与未采用此标准的宫颈癌HER2 IHC过表达发生率分别为5.7%和27.0%[10]。RC48-C018研究采用乳腺癌的HER2检测标准，发现HER2表达率为29%[4]。此外，不同类型的宫颈癌，如腺癌和鳞状细胞癌，其HER2表达水平也存在较大差异。这强调了妇科肿瘤制定统一HER2检测标准的必要性，以确保检测结果的一致性和治疗决策的准确性。
HER2表达的判读标准，尤其是阳性阈值的界定，对检测结果的判定有显著影响。在胃癌和乳腺癌的手术切除标本中，HER2阳性的阈值均设定为10%。然而，在胃癌的判读标准中，除了要求细胞膜呈现完整的环周染色外，也允许侧面或基底面的膜染色，这使得判读标准相对宽松。在乳腺癌领域，HER2阳性的判定标准经历过由IHC细胞核着色>30%调整为>10%的变迁。妇科肿瘤的HER2检测标准同样需要经历一个探索和完善的过程。近年来除了乳腺癌和胃癌之外，其他泛瘤种（包括妇科肿瘤）的HER2 IHC检测的阈值标准似乎正在逐渐趋于统一，也为宫颈癌HER2 检测标准的制定带来了启示。
总而言之，妇科肿瘤领域，我们需要建立一套完善的检测流程，包括HER2检测的样本类型、标本处理、检测方法、检测质量控制和检测结果判读，以提高检测的可靠性，最终为临床治疗决策提供依据。
专家介绍
国家癌症中心/中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院妇瘤科主任
中国临床肿瘤学会（CSCO）副理事长
中国临床肿瘤学会（CSCO）妇科肿瘤专家委员会主任委员
中国妇幼保健协会妇幼微创专业委员会主任委员
国家抗肿瘤药物临床应用监测委员会副主任委员
中国临床肿瘤学会临床研究专家委员会副主任委员
中华医学会北京分会妇科肿瘤专委会副主任委员
中国妇幼保健协会常务理事等
《中华妇产科杂志》《中华放射肿瘤杂志》《Cancer Biology & Medicine》《Oncology and Translational Medicine》等杂志编委
擅长卵巢癌|宫颈癌及子宫内膜癌等妇科肿瘤的手术、化疗、靶向治疗等综合治疗；主持国家级及多项国内外多中心妇科肿瘤药物临床研究。
专家介绍
国家癌症中心/中国医学科学院肿瘤医院病理科主任
分子肿瘤学全国重点实验室PI
享受国务院政府特殊津贴专家
中国抗癌协会肿瘤病理专业委员会主任委员
中国抗癌协会个案管理专委会副主任委员
中国研究型医院学会超微及分子病理专委会副主任委员
中国医师协会病理科医师分会委员
国家肿瘤质控中心单病种质控专家委员会委员
国家抗肿瘤药物临床应用监测专家委员会委员
国家药品监督管理局医疗器械技术评审专家咨询委员会委员
中国合格评定国家认可委员会CNAS认可评审专家、评定专家
[1] 郑荣寿, 张思维, 孙可欣, 等. 2016年中国恶性肿瘤流行情况分析 [J] . 中华肿瘤杂志, 2023, 45（3） : 212-220. DOI: 10.3760/cma.j.cn112152-20220922-00647.
[2] Ignace Vergote et al., Trial in progress update on ENGOT-cx8/GOG-3024/innovaTV 205: Addition of a new cohort with first-line （1L） tisotumab vedotin （TV） + pembrolizumab （pembro） + carboplatin （carbo） ± bevacizumab （bev） in recurrent/metastatic cervical cancer （r/mCC）.. JCO 40, TPS5603-TPS5603（2022）.DOI:10.1200/JCO.2022.40.16_suppl.TPS5603.
[3] 荣昌生物.荣昌生物泰它西普、维迪西妥单抗成功续约新版医保目录. https://mp.weixin.qq.com/s/VNZEoKpSyXB4DDYJEUfGgA.
[4] Lingying Wu, Guiling Li, Youzhong Zhang, et al. Evaluation Of The Effectiveness And Safety Of Disitamab Vedotin For HER2-Expressing Recurrent Cervical Cancer After Progression On Platinum-Based Treatment-A Single-Arm, Multicenter, Open-Label, Phase II Clinical Study. 2024 ESGO abstract #342 Oral.
[5] Ignace Vergote et al.T rial in progress update on ENGOT-cx8/GOG-3024/innovaTV 205: Addition of a new cohort with first-line （1L） tisotumab vedotin （TV） + pembrolizumab （pembro） + carboplatin （carbo） ± bevacizumab （bev） in recurrent/metastatic cervical cancer （r/mCC）.. JCO 40, TPS5603-TPS5603（2022）.DOI:10.1200/JCO.2022.40.16_suppl.TPS5603.
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[7] 全慧霞，林仲秋.妇科肿瘤人表皮生长因子受体2相关研究进展及检测方法［J］.中国实用妇科与产科杂志2024,40（1）：74-84.
[8] Martinho O，Silva-Oliveira R，Cury FP，et al. HER family receptors are important theranostic biomarkers for cervical cancer：blocking glucose metabolism enhances the therapeutic effect of HER inhibitors［J］. Theranostics，2017，7（3）：717-732.
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[10] Xiang L，Jiang W，Ye S，et al.ERBB2 mutation：a promising target in non-squamous cervical cancer［J］. Gynecol Oncol， 2018，148（2）：311-316.
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