2023年2月4日，中国药品审评中心（CDE）网站显示，Talquetamab拟纳入优先审评，适应症为单药治疗既往接受过至少三种治疗（包括一种蛋白酶体抑制剂、一种免疫调节剂和一种抗CD38抗体）的复发和难治性多发性骨髓瘤（R/R MM）成人患者。Talquetamab是一款first-in-class现货型双特异性T细胞结合抗体，能同时靶向MM细胞上的GPRC5D和T细胞上的CD3。GPRC5D（G蛋白偶联受体C5家族亚型D）在多发性骨髓瘤上高度表达，CD3参与激活T细胞[1]。临床前研究结果已证实，Talquetamab通过招募和激活CD3阳性T细胞，诱导T细胞介导的GPRC5D阳性多发性骨髓瘤细胞的杀伤，并抑制肿瘤的形成和生长。
破局困境，GPRC5D是R/R MM治疗最有潜力的新型靶点
MM是一种遗传复杂性和异质性的恶性肿瘤，其发病率和死亡率均较高[2]，占所有血液系统恶性肿瘤的15%~20%，5年生存率为60%[3]。MM可影响多个器官系统，导致疲劳、疼痛、呼吸困难和活动能力问题等。尽管治疗（包括靶向B细胞成熟抗原[BCMA]的抗体-药物偶联物、双特异性抗体[BsAb]和嵌合抗原受体T细胞[CAR-T]疗法）取得了进展，但患者仍会经历缓解和复发周期。随着每一种新线治疗（LOT）的实施，由于疗效不佳、毒性累积和合并症的日益普遍，停药风险增加[4]。LOT需要针对新靶点的不同作用机制的新疗法，以改善患者结局。
GPRC5D是治疗多发性骨髓瘤的新靶点。GPRC5D位于人类染色体12p13上，是一种孤儿G蛋白偶联受体，其配体未知，由于缺乏体内模型，其在正常组织和MM中的信号机制和功能尚未确定[5, 6]。
研究显示，GPRC5D蛋白在免疫细胞和皮肤、舌的上皮结构中均有表达。在免疫细胞区室中，GPRC5D蛋白主要表达于浆细胞表型的细胞，在正常B细胞、T细胞、自然杀伤细胞、单核细胞、粒细胞和骨髓祖细胞中几乎无表达。从表达谱上看，相较于CD38和BCMA这两个MM靶点，靶向GPRC5D特异性高于CD38和与BCMA（图1）[7]。另外，由于胞外结构域短，使用T细胞重定向剂靶向的GPRC5D表位可能更靠近质膜，可促进T细胞和靶细胞之间更紧密的免疫突触，从而可能驱动更大的细胞毒性，这一发现也驱动了科学家开发可同时靶向T细胞、靶细胞的新型免疫疗法[8]。
图1 GPRC5D在正常组织与肿瘤组织中的表达谱[7]
Talquetamab是与GPRC5D和CD3结合的免疫球蛋白（Ig）G4型的BsAb，目的是招募和激活T细胞靶向骨髓瘤细胞。靶向GPRC5D的初始CAR-T在对BCMA CAR-T耐药的MM中显示出临床活性[9]。在临床前研究中，Talquetamab在MM骨髓样本中显示出高细胞毒性[10]。这些研究结果提示，Talquetamab是未来多线耐药的MM临床研究的理想候选疗法。
多线治疗耐药后，靶向GPRC5D/CD3 Talquetamab治疗仍能显示出临床活性
在1期开放标签MonumenTAL-1试验中，Talquetamab展示出前所未有的治疗潜力，在既往接受过大量治疗（中位线数为6）的人群中，Talquetamab仍具有高疗效[11]。在该试验中，Talquetamab以每2周0.8 mg/kg（Q2W）或每周0.4 mg/kg（QW）皮下给药，并以递增剂量给药在两个水平均显示出相似的疗效。在中位12.7个月随访时，0.8 mg/kg剂量水平的ORR为71.7%，非常好的部分缓解（VGPR）或更好的缓解率为60.7%:完全缓解（CR）为9%，严格意义的完全缓解（sCR）为29.7%，中位缓解持续时间为7.8个月。中位随访18.8个月时，0.4 mg/kg剂量水平达到了74.1%的ORR和59.4%的VGPR或更好的ORR:CR为9.8%，sCR为23.8%，中位缓解持续时间为10.2个月[11]。
基于以上结果，美国食品药品监督管理局于2022年6月29日授予Talquetamab突破性疗法认定（Breakthrough Therapy identification）。
特别值得关注的是，对于既往接受过靶向T细胞疗法的患者，如CAR-T细胞疗法或其他BsAb疗法，Talquetamab治疗能否展示其临床活性？
2023年ASCO大会上更新了MonumenTAL-1 II期结果，结果表明在既往接受过BsAb或CAR-T治疗的患者中，中位随访11.8个月时，ORR为63%，53%达到VGPR或以上。在这一队列中，71%的患者既往接受过CAR-T治疗，35%既往接受过BsAb治疗，6%同时接受过这两种治疗。该队列的mPFS为5.1个月。结果表明，即使在既往接受过T细胞重定向治疗的人群中，Talquetamab仍保持疗效[12]（表1）。
表1 靶向GPRC5D/CD3的双特异性抗体研究进展[13]
聚焦免疫联合治疗，挽救MM患者T细胞凋亡/耗竭状态
达雷妥尤单抗是目前认为可促进效应T细胞的扩增和耗竭调节性T细胞的CD38单抗，那么达雷妥尤单抗与Talquetamab联合治疗能否进一步改善疗效？
在TRIMM-2试验中，Talquetamab与达雷妥尤单抗联合用于既往接受过三线或更多线治疗的患者，包括蛋白酶体抑制剂（PI）和免疫调节药物（IMiD）。II期试验最近在ASCO2023上报告了结果，该人群的中位既往接受过五线治疗，18%为高危细胞遗传学，25%为髓外疾病，58%为三级难治性（77%为抗CD38治疗难治性）。中位随访时间为11.5个月，整个队列的ORR为78%（既往未接受过抗CD38治疗的患者为100%），CR/sCR为45%，VGPR为66%或更高。mPFS为19.4个月，12个月总生存期（OS）为93%。即使在抗CD38、抗BCMA和BsAb治疗难治的患者中，ORR也分别为76%、64%和75%[14]。
简而言之，Talquetamab代表了R/R MM患者的另一种T细胞重定向治疗方案。2023年2月4日，中国药品审评中心（CDE）网站显示，Talquetamab拟纳入优先审评，适应症为单药治疗既往接受过至少三种治疗（包括一种蛋白酶体抑制剂、一种免疫调节剂和一种抗CD38抗体）的R/R MM成人患者。在未来，我们期待更多以GPRC5D为靶点的药物临床试验传来好消息，给R/R MM患者带来治疗曙光。
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