头颈部第二原发癌好发于原照射野范围内，以口腔常见，其次为口咽。随访10年发生率约为10%左右，随着随访时间延长，发生率增高。在临床诊断中需谨慎判断是原发肿瘤复发还是第二原发癌，免疫组化可一定程度帮助鉴别诊断。放疗区域内头颈第二原发癌治疗原则因受首程治疗方式和毒性影响，需要遵循个体化治疗原则，目前尚缺乏统一标准。手术，再程放疗及内科治疗均可酌情考虑。其中免疫治疗目前在复发转移头颈鳞癌已取得明确疗效，获得多个国际指南一线推荐，免疫治疗有效的患者可获得长期疾病控制及生存。对于首程接受过放疗的患者再程放疗的剂量及正常组织受量需综合考量。本文报道一例鼻咽癌放化疗后9年第二原发口咽鳞癌，经过免疫联合化疗及局部再程放疗后获得病灶完全缓解。
病史简介
1）病史摘要
a) 患者，男，56岁
b）初诊时间：2021年1月
c) 主诉：口咽部疼痛5月余
d）患者2012年诊断为鼻咽癌T2N2M0Ⅲ期 ，非角化性未分化癌，
按TP方案(白蛋白紫杉醇+奈达铂）诱导化疗二周期后行鼻咽根治性放化疗，GTVboost 72.6GY/33次，PGTV 70GY/33次，PTV1 64GY/33次，PTV2 56GY/33次，GTVnd-L 69GY/33次，GTVnd-R 69GY/33次.同步奈达铂+尼妥珠单抗靶向治疗。后规律复查无明显异常。近5个月来诉口咽疼痛就诊。
e）个人史,家族史：无特殊。
f ) 查体：鼻咽部未见明显新生物，颈部轻度纤维化，未扪及明显肿大淋巴结, 颅神经征（-）左侧口咽侧壁增厚，左侧扁桃体肿大，伸舌稍受限。
g) 辅助检查：无。
2）初诊印象：
i：患者2012年有鼻咽癌病史，既往鼻咽颈部接受过放射治疗。
ii：目前口咽疼痛体查左侧口咽侧壁增厚，左侧扁桃体肿大，伸舌稍受限。
iii：口咽部病变为放化疗后炎症改变或鼻咽癌治疗后口咽复发或第二原发口咽癌，需进一步病理检查明确诊断。
iv：诊断明确后再考虑下一步治疗。
完善检查
1)实验室检查：血常规，肝肾功能正常，EB病毒DNA定量阴性.
2)影像学检查：2021年1月13日 鼻咽颈部MRI: 左侧扁桃体软组织增厚并累及左侧舌根部，与左侧翼内肌，左磨牙后区分界不清,双颈部无明显肿大淋巴结。
2021年1月15日全身PET-CT: 左侧口咽部PET于相应部位见异常放射性浓聚影。
3)病理检查: 口咽部活检病理示：鳞状上皮重度非典型增生，局灶考虑鳞癌变。免疫组化：P40+,P63+,P16-,ki-67约70%，PD-L1(CPS:40，22C3) ,EGFR+,EBER-.
诊 断
1.口咽鳞癌T4N0M0IVa期 （第二原发癌）HPV-
2.鼻咽癌T2N2M0Ⅲ期放化疗后
第一次MDT讨论及治疗决策
1) 成员：头颈放疗科韩亚骞教授，头颈外科田皞教授，头颈内科林劲冠教授，影像科李飞平教授，病理科雷坚教授。
2) 意见
a) 患者本次病理免疫组化EBER-，提示非鼻咽来源，且距首次鼻咽癌诊断时间已有9年，本次诊断考虑第二原发口咽鳞癌可能性大。
b) 因局部病灶为T4,与左侧翼内肌，磨牙后区分界不清，手术切除范围广，功能影响大。
c) 目前直接再程放疗，照射野范围大，放疗损伤明显。
d) 免疫联合化疗治疗模式在复发转移头颈鳞癌疗效明确，患者PD-L1 CPS=40，免疫联合化疗可能获益，根据KEYNOTE048研究，可考虑PF联合Pembrolizumab方案先行内科治疗。
e) 根据内科治疗后疗效再决定后续局部治疗方式。
3) 治疗决策
与患者及家属充分沟通，患者对器官功能保护要求较高，选择先行免疫联合化疗，根据疗效再决定后续治疗方式。
初始治疗
1）2021.1.28-2021.5.24 予 PF+ Pembrolizumab 6个周期治疗。
2）疗效评估：6周期后复查MRI及PET-CT，病灶达到完全缓解。
第二次MDT讨论及治疗决策
1) 患者经前期免疫联合化疗病灶已达完全缓解，后期如果单纯免疫维持，局部病灶可能控制欠佳，建议仍应行局部治疗。
2) 局部治疗如果考虑手术，切除范围仍然同前，损伤大。
3) 可考虑再程放疗，考虑前期已使用多程顺铂，避免顺铂累积毒性及患者耐受性，建议单纯放疗。
4) 因前期病灶已取得完全缓解，考虑再程放疗毒副反应，后期可酌情降低照射剂量及缩小照射范围。
5) 放疗结束后再予Pembrolizumab维持治疗2年。
治疗决策：与患者及家属充分沟通，决定再行局部再程放疗，酌情降低照射剂量及缩小照射范围，完成放疗后Pembrolizumab维持治疗2年。
后续治疗
1）2021年6月予以原瘤床外扩1cm照射，剂量54Gy/27次。患者出现II度口咽反应，予以对症处理顺利完成放疗。
2）放疗结束后1月开始Pembrolizumab维持治疗2年。患者至今维持无瘤生存，一般状况良好。
病例小结
至今患者维持无瘤生存，一般状况良好。
病例小结：患者2012年因诊断鼻咽癌T2N2M0Ⅲ期完成鼻咽癌根治性放化疗，9年后口咽出现病灶活检EBER阴性，排除鼻咽来源，诊断第二原发口咽鳞癌，分期T4N0M0IVa期，HPV(-)。在免疫联合化疗治疗6周期后病灶获得完全缓解，再酌情予小野降量照射即原发灶外扩1cm完成54Gy/27次，患者顺利完成放疗耐受性良好，后续Pembrolizumab单抗维持治疗2年，至今患者维持无瘤生存，一般状况良好。
专家点评
1） 头颈部第二原发癌好发于原照射野范围内，以口腔常见，其次为口咽。随访10年发生率约为10%左右，随着随访时间延长，发生率增高。本例患者为鼻咽癌9年后发现第二原发口咽鳞癌。
2） 在头颈第二原发癌的诊断中，需与原发肿瘤复发进行鉴别。在鼻咽癌中比如EBVDNA的升高，免疫组化EBER阳性，均与鼻咽癌诊断密切相关。需重视相关指标的检测协助诊断。
3） 放疗区域内第二原发头颈鳞癌治疗原则因受首程治疗方式和毒性影响，需要遵循个体化治疗原则，目前尚缺乏统一标准。手术，再程放疗及内科治疗均可酌情考虑。本例患者因口咽鳞癌分期T4，病灶与周围正常组织分界不清，手术范围广，功能破坏明显，优先选择内科治疗手段。KEYNOTE048研究证实免疫联合化疗的治疗优势，尤其对于CPS强阳性患者。本例患者在该方案的治疗下取得病灶完全缓解的优异疗效。
4） 再程放疗的实施需在参考患者首程放疗剂量，正常组织耐受剂量等前提下谨慎评估执行。而在新辅助治疗获得CR的前提下，后程局部放疗能否缩小照射野界，降低照射剂量目前临床研究都在积极探索，尤其对于再程放疗患者减少放疗所致毒副反应有着重要意义。本例患者予以小野照射（原瘤床外扩1cm）并且酌情予以降低照射剂量（54Gy），患者仅出现II度口咽反应耐受性良好，顺利完成放疗，有效加强病灶的局部控制。
5）免疫联合化疗达到CR的患者，后续维持治疗方案的选择及维持时间目前尚无统一。目前大部分临床研究为1-2年，本例患者选择免疫单药维持2年时间，至今仍保持无瘤生存，一般状况良好。
6）对于复杂疑难局晚期或复发转移患者，在MDT治疗模式下为患者制定最优全程治疗方案至关重要。
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