多发性骨髓瘤（MM）是一种常见的浆细胞恶性肿瘤，常表现为骨病、贫血、肾功能损害、血钙增高以及继发淀粉样变性等症状。MM诊疗领域面临的主要困境包括早期诊断困难、难以治愈、容易复发、复发后缺乏有效治疗策略。随着创新药物的不断发展如蛋白酶体抑制剂（PI）、免疫调节剂（IMiDs）、抗CD38单抗等，为MM患者的治疗提供了更多选择。本期【肿瘤资讯】邀请中山大学附属肿瘤医院梁洋教授团队王华副主任医师针对“如何优化新一代PI卡非佐米的给药方案，从而提升复发/难治性（R/R）MM患者疗效”进行讲解，同时邀请梁洋教授进行观点分享，详情如下。
中山大学附属肿瘤医院、血液肿瘤科
副主任医师 、硕士导师、临床肿瘤学博士
中国抗癌协会肿瘤与微生态专业委员会青委副主委/血液学组委员
广东省医学会血液病分会青年委员
广东省预防医学会血液肿瘤专委会常委
广州抗癌协会肿瘤复发与转移专业委员会常委
广东省抗癌协会肿瘤姑息与康复治疗青委会常委
研究方向：血液系统恶性肿瘤的精确诊断和个体化治疗
以第一或通讯作者在Leukemia、JHO、BJC、Oncologist等杂志发表SCI论文30余篇，主持国家自然基金、广东省自然基金等多个科研项目
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高剂量卡非佐米可为R/R MM患者带来更大的生存获益
卡非佐米是一种“快进快出”型药物，即在给药剂量增加后，其达峰时间和半衰期基本不变，但最大血药浓度会发生显著改变。因此，通过高剂量给药，可以确保卡非佐米在肿瘤细胞中维持相对稳定的药物暴露时间。卡非佐米主要通过肽酶裂解和环氧化物水解快速代谢。尽管卡非佐米在体内的代谢速度较快，但由于其与蛋白酶体的不可逆结合，在快速代谢后仍可观察到持续蛋白酶体抑制作用。同时，卡非佐米在人体内具有较高的清除率，从而减少了血浆中“不必要”的药物暴露，降低了潜在的毒性[1~2]。
图1.不同给药剂量下卡非佐米的半衰期
图2.卡非佐米代谢过程
CHAMPION-1研究主要针对R/R MM患者，其在第1阶段通过使用“3+3”剂量递增方案最终确定了卡非佐米最大耐受剂量（MTD）为70 mg/m2。同时，在此剂量下，研究者观察到卡非佐米卓越的安全性和对蛋白酶体活性的强效抑制。
研究结果显示，在患者外周血单核细胞（PBMCs）中给药1小时后，70 mg/m2 卡非佐米对CT-L催化亚基（LMP7）抑制可达97%。在20~70 mg/m2的给药剂量范围内，卡非佐米对于MECL-1亚基抑制比例从50%增长到89%，对于LMP2亚基抑制比例从40%增长到70%。总体而言，卡非佐米对MECL-1和LMP2亚基的抑制活性呈现剂量依赖，高剂量卡非佐米对MECL-1和LMP2亚基的抑制效果更显著[3]。
另一项探索卡非佐米最佳剂量的研究进一步证实，高剂量卡非佐米通过共同抑制β2和β1蛋白酶体亚基，表现出优于低剂量卡非佐米的抗MM效果[4]。
图3.随着卡非佐米剂量递增，总蛋白酶体的活性情况
图4.不同剂量卡非佐米对于不同蛋白酶体的抑制情况
基于高剂量卡非佐米（70mg/m2每周1次 ）在临床试验中优异的表现，一项针对R/R MM患者的研究旨在探索优化剂量的卡非佐米（70mg/m2，每周1次或56mg/m2，每周2次）在真实世界中的表现。在该项真实世界研究中，与低剂量组（27 mg/m2，每周2次）相比，Kd56组（卡非佐米剂量为56mg/m2，每周2次）/wKd70组（卡非佐米剂量为70mg/m2,每周1次）患者12个月（90.3% vs 79.7%）和24个月OS率均更高（90.3% vs 67.2%）[5]。
卡非佐米高剂量（70mg/m2）一次性给药安全性良好
卡非佐米（70mg/m2）一次性给药不仅在疗效方面表现良好，而且根据目前的研究结果显示，其安全性与每周2次给药方案相当。一项3期临床研究（A.R.R.O.W.）显示，与Kd27（27mg/m2 Kd）每周2次给药组相比，wKd70（70mg/m2 Kd）每周1次给药组患者的中位PFS更长（11.2个月 vs 7.6个月），ORR更高（62.9% vs 40.8%）。该研究首次证实了，对于Kd两药联合治疗方案，每周1次给药在疗效方面的优势。而在安全性方面，两组3级及以上AE的发生率相似（68% vs 62%）[6]。
图5.两种给药方式下患者的中位PFS率
图6.两种给药方式下患者ORR情况
通过事后分析发现，在与56mg/m2 Kd每周2次给药组相比，70mg/m2 Kd每周1次给药组与其生存获益相当，但70mg/m2 Kd每周1次给药组安全性更佳（3级及以上AE发生率：Kd70组67.6% vs Kd56组85.3%）[7]。
图7.事后分析两种给药方式下患者ORR情况
而对于DKd三药联合方案，70mg/m2DKd每周1次的给药方式也并未带来显著的安全性问题。在倾向评分调整后，56mg/m2 DKd每周1次给药组（CANDOR 研究）和70mg/m2 DKd每周1次给药组（EQUULEUS研究）的中位PFS和ORR，以及3级及以上AE发生率相似[8]。
图8.倾向评分调整后两种给药方式下患者ORR
结合实际病例，进一步探索卡非佐米的给药剂量和方式对于疗效的影响
给药方式的选择应综合考虑患者的情况。1周1次给药方式不仅可以减少患者的给药频率，提高患者的依从性，还可以减轻患者的经济和心理负担。除此之外，1周1次给药方式也大大缓解了医疗压力，降低了医疗成本。
本中心共纳入24例患者，其中包括6例新诊断MM患者，17例R/R MM患者。和1例浆母细胞淋巴瘤患者。在所有患者中，中位卡非佐米治疗前线数为1.5，中位疗程数为4，高危遗传性比例为16/24。基于患者自身的特殊情况，以及为保证患者治疗的连续性，研究者在治疗第1周期第1天和第2天给予卡非佐米20 mg/m2，后续周期提高至70 mg/m2。根据本中心的临床数据显示，在所有患者中，ORR达到了76.9%，CR+sCR率达到了61.5%，表明整体治疗效果良好。在维持优异疗效的同时，中心也高度关注所有患者的心脏相关安全性问题。通过对患者的BNP进行严密监测，发现仅有3例（12.5%）患者治疗后的BNP高于100，其余患者BNP情况保持正常。
表1.中心病例基线特征及疗效评估结果
具体情况可看以下病例：
病例1：卡非佐米治疗首次复发MM患者疗效和安全性双优
51岁，男性。患者接受10疗程的PAD方案治疗并序贯来那度胺维持治疗。在首次复发后，患者接受DRd治疗和7疗程DKd治疗并达CR。虽然患者的BNP在治疗期间出现波动，但并无明显临床症状，后续BNP水平恢复正常。
图9.患者BNP监测情况
病例2：对于多次复发MM患者，卡非佐米起效迅速
58岁，男性。首先采用VADT方案，CDT方案，以及TD方案对患者进行治疗。后因出现外周神经损害，改为1疗程Rd化疗并接受VRd方案治疗和来那度胺维持治疗。患者再次复发后，医生采用Pd和KPd方案进行治疗。在接受KPd治疗2周时，患者游离kappa轻链（11570.00 mg/L vs 272.31 mg/L）和 FKAP/FLAM （1711.54 vs 36.6）含量显著降低。
病例3：对于多重耐药的R/R MM患者，卡非佐米疗效依然显著
52岁，男性。患者首先接受VTD和PAD方案治疗达SD，并进行来那度胺维持治疗。在首次复发后，因PAD和IPd方案疗效不佳，患者改为接受2疗程DKd治疗，其症状得到明显改善且BNP正常，并达CR。在经过硼替佐米，伊沙佐米、来那度胺和泊马度胺的多线治疗耐药后，该患者又进行70mg/m2卡非佐米治疗，获得缓解。
图10.患者BNP监测情况
病例4：在预后不良的浆母细胞淋巴瘤中，卡非佐米保持着优异的有效性
57岁，男性。在首次复发后，因西达苯胺联合gemox和泽布替尼治疗方案疗效不佳，患者改为接受KPd方案治疗，并在6疗程的治疗后达到CR。
总体而言，本中心的数据显示，在治疗第1周期第1天和第2天给予卡非佐米20 mg/m2，后续周期提高至70 mg/m2给药方案安全性和疗效均良好。对于R/R MM患者，卡非佐米70 mg/m2高剂量一次性给药方案有效率较高，可为患者带来深度缓解。
中山大学附属肿瘤医院血液肿瘤科科主任、研究员、博士生导师
华南肿瘤学国家重点实验室课题组长
中华医学会血液学分会浆细胞疾病学组委员
中华医学会血液学分会中西整合医学学组委员
中国老年医学学会血液学分会第一届委员会MDS学术工作委员会委员
广东省医师协会血液科医师分会常委
广东省慢淋工作组副组长
广东省高层次引进人才，珠江人才计划，中山大学“百人计划”学者
上海交通大学瑞金医院上海血液学研究所博士，耶鲁大学肿瘤中心血液系博士后，专业方向血液肿瘤发病机制及靶向治疗
主持参与多项国家自然科学基金及省部级项目，在Nature Reviews Disease Primers, Cancer Cell, Blood等高水平同行评议专业杂志发表多篇临床及科研文章，累计引用次数2400余次，担任Leukemia杂志通讯编辑和国际编委，同时为STTT, Leukemia, JITC, eLife等高水平国际杂志审稿人
近年来，虽然MM治疗领域高速发展，但PI在其中的地位仍不可撼动。卡非佐米作为新一代PI，疗效与安全性双优。通过对给药方式和剂量进行优化，含卡非佐米的治疗方案展现出更佳优异的疗效和安全性。
与每周2次（卡非佐米27 mg/m2）方案相比，卡非佐米（70 mg/m2）每周1次给药方案能够显著改善患者的PFS和ORR，并且未增加安全风险。此外，上述研究结果表明，70 mg/m2卡非佐米每周1次与56 mg/m2卡非佐米每周2次的疗效相当，但每周1次给药方案可能会使患者的持续治疗时间更长。另外，在采用卡非佐米（70 mg/m2）每周1次给药方案时，需要对患者进行BNP监测。
基于真实临床数据，对于硼替佐米/伊沙佐米耐药、首次/多次复发难治、和伴有预后不良因素的MM患者，卡非佐米不仅起效迅速，而且安全性良好。
综上所述，在提高疗效的同时，卡非佐米高剂量一次性给药显示出优于或不劣于每周2次给药的安全性。基于目前的研究结果，卡非佐米可以进一步改善MM患者的预后，为患者带来更高质量的生存。
1.Papadopoulos KP, et al. J Clin Oncol. 2015 Mar 1;33(7):732-9
2.Wang J, et al. Int J Mol Sci. 2021 Oct 27;22(21):11595.
3.Blood. 2016 Jun 30;127(26):3360-8.
4.Haematologica. 2023 Feb 2. doi: 10.3324/haematol.2022.282225
5.Medhekar R, et al. Presented at: 60th Annual American Society of Hematology Meeting and Exhibition; December 1–4, 2018. San Diego, CA. Oral presentation 836.
6.Moreau P, et al. Lancet Oncol. 2018;19:953-964.
7.Leleu X, et al. Leuk Lymphoma. 2020; doi:10.1080/10428194.2020.1832672.
8.Siegel DS, et al.J Clin Oncol.2018;36:728-734.
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