在头颈部鳞癌中，局部晚期病例占比高，预后不理想。尽管手术治疗和放化疗是主要治疗手段，但仍需探索新的治疗方法。新辅助治疗被推荐用于广泛的局部晚期或有器官功能保留需求的患者。近年来，免疫治疗在复发/转移头颈鳞癌中获得批准，开启了新的治疗探索。
2024年1月6日，由肿瘤资讯打造的重磅栏目之“头颈肿瘤年终盘点”在云端盛大召开，【肿瘤资讯】特将复旦大学附属肿瘤医院区晓敏教授的主题演讲予以整理，以飨读者。
区晓敏，临床医学博士。
复旦大学附属肿瘤医院放疗科 副主任医师。
中华医学会放疗第十届青年学组青年委员。
中国抗癌协会第五届鼻咽癌专业委员会青委副主委。
中国抗癌协会第六届鼻咽癌专业委员会委员。
中国临床肿瘤学会青年专家委员会委员。
中国临床肿瘤学会头颈肿瘤委员会委员。
上海市抗癌协会鼻咽癌专业委员会秘书长。
上海市抗癌协会放射治疗分会青年委员。
获国家自然基金一项。
学术论文多次获ASCO收录，获 ASTRO遴选为口头发言。
以第一作者或通讯作者于Clinical Cancer Research、 Radiotherapy & Oncology 等发表论文十余篇，多篇论文获国际鼻咽癌靶区勾画指南、CSCO指南引用。
新辅助免疫治疗：重塑肿瘤微环境，解锁持久疗效之谜
免疫治疗的疗效依赖于健全的淋巴管系统。新辅助免疫治疗的优势在于其淋巴网络更完整、血供更丰富、肿瘤负荷更大，能更好地诱导T细胞扩增和增加TCR的T细胞克隆的多样性。此外，新辅助治疗更有可能诱导更多的记忆性T细胞，这可能降低远处转移或局部复发的风险。在黑色素瘤、非小细胞肺癌和三阴性乳腺癌的研究中，新辅助联合辅助治疗模式相比单纯辅助治疗模式能显著改善EFS。
如何恰当地选择能从新辅助免疫治疗获益的人群？炎症型肿瘤具有大量浸润的免疫细胞，而免疫沙漠型肿瘤的免疫细胞浸润较少。此外，免疫细胞的状态也影响新辅助免疫治疗的疗效。在新辅助/辅助帕博利珠单抗研究中，基线状态下M1巨噬细胞的比例与新辅助治疗后病理退缩程度密切相关。PD-L1的表达也被视为预测新辅助免疫治疗疗效的重要指标，且被学者们公认为预测效能更高。免疫微环境的极化情况、基因突变等因素也可能影响新辅助免疫治疗的疗效。未来，需要深入研究这些因素，以提供更精准的治疗策略。
新辅助免疫治疗疗效评估的挑战与替代终点的探索
目前缺乏强有力的预测新辅助免疫治疗疗效的生物标志物。是否可以考虑采用替代终点来评估新辅助免疫治疗的疗效呢？在临床研究中，总生存（OS）获益无疑是最为重要的标准。有些研究采用无进展生存（PFS）或无复发生存（RFS）作为OS的替代终点，这也是被广泛接受的。在新辅助化疗时代，完全病理学缓解（pCR）、主要病理学缓解（MPR）等，也被证实是合适的替代终点。然而，新辅助免疫治疗与新辅助化疗的机制不同，其病理变化也有所差异。在新辅助免疫治疗中，良好的退缩反应通常伴随着肿瘤浸润淋巴细胞比例增加、3级淋巴滤泡形成、大量肿瘤细胞坏死和治疗沉积等特征性免疫微环境变化。因此，有病理学家提出了“免疫相关病理缓解标准（irPRC）”。然而，irPRC仍缺乏前瞻性验证。
另外，原发灶和淋巴结的退缩程度存在不确定性。初步研究表明，在新辅助单药帕博利珠单抗治疗的队列中，pCR率和RFS率密切相关。然而，这些研究均为小样本2期研究。为了明确将pCR或MPR作为新辅助治疗的替代终点是否合适，仍需更大规模的随机对照3期研究，期待KEYNOTE-689等研究结果能为我们解答这一疑虑。
新辅助免疫治疗在头颈鳞癌中的突破：PD-1与LAG-3抑制剂、放疗、疫苗的联合优势
免疫单药在头颈鳞癌中的疗效有限，无论HPV阳性还是阴性病例。有研究显示，增加新辅助免疫治疗的疗程能够提高pCR率，这引发了对新辅助免疫治疗起效时间与疗程之间关系的思考：是由于增加疗程提高了效果，还是由于延长了观察时间？
面对单药治疗效果不理想的情况，我们开始寻找合适的搭档。杨坤禹教授团队的研究显示，TP方案联合PD-1单抗的新辅助免疫化疗在局部晚期可切除的头颈鳞癌中取得了显著的疗效。
其他免疫治疗组合也有报道，如PD-1单抗联合CTLA-4单抗。从小规模临床研究来看，这种组合能使临床缓解率从单药的17%提高到35%，实现翻倍效果。在今年的ASCO年会上公布的一项前瞻性研究中，患者被分为三个亚组：纳武利尤单抗联合Relatlimab、纳武利尤单抗联合伊匹木单抗、单药纳武利尤单抗。入组患者主要为HPV阴性的口腔癌患者。在病理缓解图中，只有PD-1单抗联合LAG-3抑制剂亚组中观察到pCR，且联合LAG-3抑制剂似乎比联合CTLA-4抑制剂具有更好的病理退缩。
单细胞测序研究进一步证实，在新辅助免疫治疗后浸润性的CD8阳性T细胞和记忆性T细胞与更好的疗效相关。此外，CD8阳性T细胞上LAG-3的表达能更好地预测PD-1联合LAG-3的治疗效果。这些小样本队列的结果提示，新辅助PD-1抑制剂联合LAG-3抑制剂可能是更有前景的免疫治疗组合，值得在更广泛的研究中进行探讨。
一项刘志刚教授团队的新辅助免疫联合放疗的研究，创新性地将新辅助TP方案、PD-1抑制剂与低剂量放疗相结合。低剂量放疗分别在免疫治疗和化疗同一天，以及后续单周化疗时进行，研究主要终点是原发灶的pCR率。值得一提的是，该研究采用两阶段设计。如果在前10例患者中有2例以上的患者获得pCR，则继续进行第二阶段的研究。
在今年的ASCO年会上，公布了第一阶段的结果。入组的10例患者中，pCR率达到了57%，超过了预设的目标。而且，这种联合治疗的安全性良好，没有发现低剂量放疗带来的新的安全性问题，不良反应主要与化疗相关。目前，该研究正在进行第二阶段的入组。
第三个值得关注的组合是联合治疗性肿瘤疫苗。这项研究也在今年的ASCO年会上发表。该研究纳入HPV 16或18阳性的头颈鳞癌患者，给予治疗性的HPV疫苗联合帕博利珠单抗和长效长效白细胞介素-7治疗。在临床缓解方面，有60%以上的患者获得影像学缓解，60%以上的患者获得MPR，其中pCR率高达36.4%。这一结果与之前观察到的免疫联合新辅助化疗的效果非常相似。这种新的组合也首次证明了在HPV阳性的头颈鳞癌中，治疗性的HPV疫苗联合帕博利珠单抗治疗的有效性，并且能够使肿瘤微环境活化。
选择合适新辅助免疫治疗策略，助力患者器官保留、降低治疗强度
提高病理缓解率是否能够转化为生活质量的提高，特别是对于有器官功能保留需求的患者，是值得关注的问题。在今年的ASCO年会上，有一项前沿的研究采用了免疫联合化疗作为单一治疗模式的保喉研究。采用4个周期的帕博利珠单抗联合TP方案进行治疗，通过影像学评估和内镜下活检评估疗效。如果达到pCR，则仅进行免疫巩固治疗，不再进行局部治疗；否则，补充局部治疗。结果发现，尽管初始pCR率较高，达到78.3%，但在随访过程中发现近一半的患者复发，且大部分复发发生在治疗后的五个月内。对于复发的患者，部分能够接受CCRT或RT进行保喉放疗，但单一治疗模式作为保喉手段的短期复发率仍然很高，需要密切随访。
另一项保喉研究采用白紫联合顺铂联合特瑞普利单抗作为新辅助免疫和化疗的诱导方案。根据原发灶的缓解情况，进行放疗联合免疫治疗或手术，再根据手术结果决定是否进行放疗联合免疫治疗和免疫巩固治疗。预计入组43例患者，今年ASCO年会报道了前25例患者的特征。总体缓解率达到92%，1年的保喉率和总生存率都在90%以上。这项研究表明，在局部晚期的喉癌或下咽癌中，TP方案联合PD-1单抗的新辅助治疗取得了令人鼓舞的客观缓解率和保喉率。
在局部晚期喉癌和下咽癌的治疗中，我们中心进行了一项特瑞普利单抗联合TP方案的研究。结果显示，该方案显著提高了患者的生存率和生活质量。在第一阶段，27例患者成功入组，总体ORR率高达85%，放疗后3月保喉率达到88.9%，有22例患者保留了喉功能。研究还发现，疾病分期和治疗前喉功能状态与保喉率密切相关。此外，还观察到与血管生成、乏氧相关的转录组水平有所上调，但抑制性免疫因子似乎不影响新辅助免疫治疗的效果。总体而言，该研究为局部晚期喉癌和下咽癌的治疗提供了新的方向，有望改善患者的生存和生活质量。
在新辅助免疫联合化疗的研究中，ASCO的一项随机对照研究显示，相比于单纯的新辅助化疗，新辅助免疫联合化疗能够提高pCR率和MPR率。这引发了关于是否在有器官功能保留需求的患者的治疗中，新辅助免疫治疗可能成为更好的选择的讨论。然而，关于新辅助免疫治疗后是否可以降低治疗强度，目前缺乏高质量的大样本随机对照研究。尽管有一项小样本研究报告了新辅助免疫治疗后的治疗强度问题，但该研究存在许多局限性，不能作为依据。目前仍需进一步研究来探讨新辅助免疫治疗后是否可以降低治疗强度，包括降低手术方式或省略辅助放疗的可行性。
一项DEPEND试验在达到深度病理退缩后省略淋巴结照射，另一项研究采用免疫联合SBRT后省略淋巴结照射。然而，这些研究存在局限性，需要更长期的随访和更大样本的随机对照研究来验证其可行性。即使在新辅助联合免疫和SBRT的治疗场景中，省略淋巴结预防性照射仍需谨慎研究。此外，在选择治疗方案时，应考虑到患者的病理特征和预后因素，以确保治疗效果和患者的安全。
小结
新辅助免疫治疗在局部晚期头颈鳞癌中既有利也有弊，虽然能提高患者免疫状态和肿瘤抗原性，减少疾病复发风险，但缺乏统一预测标志物。少数患者因治疗毒性或超进展导致治疗延迟，需警惕。目前缩小手术或放疗范围仍需谨慎评估，需要更多随机对照研究进一步探索。
排版编辑：樊雅琦
苏公网安备32059002004080号
