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【2023年终盘点】邓婷教授：食管癌系统治疗的生物标志物探索与思考

02月16日

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在【肿瘤资讯】重磅栏目之“食管癌年终盘点”上，天津医科大学附属肿瘤医院邓婷教授就食管癌生物标志物探索进行了梳理与解读。邓婷教授主要从“已有治疗标志物探索”和“新的标志物探索”两部分进行分享。【肿瘤资讯】特此整理，以飨读者。

邓婷

副主任医师，硕士生导师

天津医科大学肿瘤医院消化肿瘤内科
副主任医师硕士生导师
中国抗癌协会肿瘤支持治疗专委会常务委员
中国抗癌协会CMUP专委会常务委员
中国抗癌协会化疗专委会/胃癌专委会委员
中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专委会委员
天津抗癌协会肿瘤营养与支持治疗专委会主任委员
北京癌症防治学会结直肠癌专委会副主任委员
CSCO青年专家委员会常务委员

已有治疗标志物探索

众所周知，免疫联合化疗在晚期食管鳞癌治疗中的获益明确。那么，针对“使用免疫联合治疗时是否会进行PD-L1检测”这个问题，临床上似乎并无太多考量。2022年JCO期刊上发表的一项Meta分析，以观察PDL-1表达是否能够预测免疫治疗的疗效。研究分析了食管癌一线治疗领域的五项大型III期临床研究，结果显示，即使是肿瘤细胞阳性比例分数（TPS）＜1%的患者，化疗联合免疫治疗也可带来总生存（OS）或无进展生存（PFS）获益（图1），且中国或亚洲人群可能从免疫联合治疗中的获益更为明显。而CPS＜10的亚组分析与TPS结果相似（图1）。基于CheckMate 648、ESCORT、KEYNOTE-590、ORIENT-15等研究中TPS或CPS预测价值的表现，提示TPS/CPS作为生物标志物尚需进一步探索。整体而言，TPS≥1%似乎为最优选择。

图1

针对食管鳞癌使用不同检测方法，结果略有不同。2023年徐瑞华教授团队在Cancer Cell发表的一项研究，为基于JUPITER-06研究结果，对486例食管鳞癌患者行全外显子测序（WES），并根据基因检测结果将患者分为EGRC I型、II型、III型。EGRC I型患者对于化疗联合免疫治疗明显获益，而III型患者获益不明显（图2）。虽然此种分型在实际临床应用方面有一定距离，但其确实可将人群作一定区分。同时，团队在此基础上进行了拷贝数变异校正的TMB（ccTMB）检测，以排除晚期拷贝异常。ccTMB-High或ccTMB-Low在化疗联合免疫治疗疗效上显示出良好的预测价值。

图2

在化疗联合替雷利珠新辅助治疗食管癌的SEEK01研究中，采用了单细胞测序技术以进行临床研究转化。可以发现治疗反应不同的患者，其局部肿瘤细胞浸润表现不同。达到病理完全缓解（pCR）患者的局部T淋巴细胞以及调节T细胞、浆细胞以及成熟的树突状细胞数量明显增多，而反应较差的肿瘤患者，可检测到新的浆细胞亚型。

关于放化疗联合免疫的标志物的探索，天津医科大学肿瘤医院庞青松教授开展的PD-1抑制剂联合放化疗的I期研究中，开展了转化研究检测。针对局晚期食管鳞癌患者，改方案的1年和2年总生存（OS）率为85%和69.6%，1年和2年无进展生存（PFS）率为80%和65%。可以看到，疗效与肿瘤的PD-L1表达和CD11c表达具有相关性。同时，联合放化疗可增加肿瘤组织TCR多样性，激活抗肿瘤免疫反应。同时可以发现，联合治疗可以促进肿瘤局部与外周血T细胞相互流动，以引流外周血中的T细胞到肿瘤组织以产生效应。肿瘤区域的树突状细胞以及巨噬细胞比例与食管鳞状细胞癌患者生存相关。联合治疗可诱导树突状细胞和巨噬细胞向肿瘤靠近。

此外，联合治疗前/治疗中外周血中的IL-27、疗前外周血中的IL-15水平高的患者放化疗联合PD-1抗体治疗预后较好。疗前外周血中Eotaxin-3（CCL26）、疗中IL-22水平高的患者放化疗联合PD-1抗体治疗预后较差。提示外周血中可测的某些指标可为临床治疗提供指导作用。

2023 ASCO年会上一项关于生物标志物的研究为临床带来了参考。研究对确诊的食管癌患者进行取样后进行基因检测，将患者分为三型：E型为表皮细胞型，M2型为未分化型，剩余为其他型。此研究纳入383例患者，分为放化疗（CRT）组和直接手术组。在E型患者中CRT治疗的患者生存率显著优于手术组（图3）。此结果可指导临床，可基于患者意愿进行基因检测，后根据分型制定治疗策略。

图3

新标志物探索

随着免疫治疗的成功，如TIGIT/TIM3/LAG-3等与PD-1抑制剂联合的双免治疗探索在食管癌治疗中也在积极开展，但目前尚未取得令人满意的结果。未来仍需精准筛选人群，探索更好的联合策略。

FGFR抑制剂联合帕博利珠单抗治疗食管癌的Ib期研究显示，FGFR抑制剂联合策略无法逆转免疫耐药，针对既往免疫耐药的患者客观缓解率（ORR）仅为6.1%，对于既往未使用过免疫治疗的患者人群，该方案作为二线及以上治疗的ORR为42.4%，作为一线治疗的ORR为76.9%。总体而言，FGFR抑制剂联合免疫可能并没有很良好地改善肿瘤免疫微环境，达到1+1＞2的结果，期待其进一步的探索数据。

另一项EGFR联合HER3-ADC的研究中，入组了胃癌、结直肠癌和食管癌患者。该方案的ORR、疾病控制率（DCR）在低剂量组或高剂量组都较高，在食管癌队列的ORR数据达60%和62.5%，DCR为80%和87.5%。其扩展样本后的数据值得期待。另外，B7-H3 ADC（DS-7300）在食管癌后线治疗中显示出较好的ORR，安全性良好。Nectin-4是一种Nectin样家族的黏附分子，在食管癌中高表达，2023 ESMO年会上公布的一项I期计量爬坡试验中Nectin-4 ADC显示出良好的安全性，针对既往免疫耐药的食管癌患者ORR可达到30%以上，值得关注。

小结