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在【肿瘤资讯】重磅栏目之“食管癌年终盘点”上，郑州大学第一附属医院孟祥瑞教授系统梳理了一线治疗方案和新进展；同时也从目前的晚期一线治疗模式中提出了策略优化治疗的方向和思考。【肿瘤资讯】特此整理，以飨读者。
郑州大学第一附属医院肿瘤科，博士、副主任医师
河南省抗癌协会食管癌专业委员会青年委员会 副主委
河南省抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会青委会 副主委
河南省抗癌协会食管癌专业委员会 常委
河南省肉瘤专专业委员会 常委
北京癌症防治协会食管癌委员
河南省肿瘤药物临床研究专业委员会委员
河南省老年肿瘤学会委员
河南省化疗专业委员会委员
河南省神经内分泌肿瘤专业委员会委员
谈及晚期食管癌的治疗模式改变，免疫治疗似乎已成为基石治疗。目前指南对于晚期食管鳞癌的一线推荐为免疫联合化疗方案。而在此基础上如何进行优化，值得思考。目前，免疫治疗已逐渐从晚期向围术期发展。对于现阶段食管的晚期一线治疗模式，来源于已公布的多项随机对照研究结果（图1）。
图1
不论是PD-1抑制剂还是PD-L1抑制剂，其联合传统的化疗方案获得了客观缓解率（ORR）、总生存（OS）和无进展生存（PFS）多维的全面提升。CheckMate 648研究中，纳武利尤单抗联合化疗和双免在长期随访里均证明了免疫地加入可带来长期获益，同时双免疫作为目前唯一在大Ⅲ期研究中去化疗的模式，提示在晚期食管癌一线中不一定要加用细胞毒药物。
2023年ASCO GI会议报道了CheckMate 648研究29个月长期随访结果，纳武利尤单抗+化疗持续改善患者OS和ORR。此研究也为食管鳞癌治疗提供了一个Biomaker纬度，不仅有CPS还有TPS，尤其对于TPS≥1%的人群，纳武利尤单抗的加入可为患者带来全面获益。
近年，2023年多项国际大会皆陆续更新、发布了PD-1/PD-L1单抗联合化疗长期的随访数据，进一步夯实了免疫联合化疗在食管癌治疗中的地位。尽管目前晚期一线治疗结果呈阳性，但ORR提升有限，尤其是生存的获益仅约17个月。目前想要达到长期带瘤生存和慢病管理的目标尚不可行。故希望进一步优化相关一线治疗方案。总体而言，2023年虽无大型Ⅲ期研究结果出炉，但在不同精准治疗或新药探索方面看到了很多方向，主要为免疫基础上做“加法”或“减法”两种策略。
加法
加法策略主要是在化疗联合免疫标准治疗基础之上，加用靶向或将免疫改为双免或双抗，或加入局部治疗。
2023年ESMO年会报告了LEAP系列研究（图2），其是“可乐”组合联合多种化疗方案在实体瘤中开展的探索。食管癌领域目前报道了LEAP-014研究部分导入期初步结果，发现仑伐替尼和帕博利珠单抗联合FP或TP，剂量限制毒性（DLT）的发生与预估一致，整体安全性良好，尤其是TP的加入并无DLT出现。尽管样本量较少，但四药联合组ORR可达86%，此数据较传统的PD-1抑制剂+化疗有所提升。
图2
今年ESMO年会也对安罗替尼相关研究进行了报道（图3），安罗替尼联合PD-1抑制剂及化疗一线治疗晚期食管鳞癌的Ⅱ期临床研究。研究分为三组：A组四药联合组安罗替尼+PD-1单抗+化疗，B组为标准治疗组PD-1单抗+化疗，C组为传统化疗组，均入组30例患者。结果显示，针对食管鳞癌的“加法”治疗可使患者从中获益。三组的ORR分别为90%、43.3%和23.3%，四药联合组ORR提升显著。PFS方面同样是接近翻倍的结果，对比PD-1单抗+化疗组的7.2个月，四药联合组将PFS提升至13.4个月，传统化疗组PFS为4.8个月，与历史数据接近。此研究中可看到，四药联合组可带来明确获益，疗效数据上优于“可乐”组合。
图3
那么，现阶段晚期食管鳞癌治疗应如何排兵布阵？例如一线免疫联合治疗后，安罗替尼二线应用能否进一步延长患者生存？2023年ASCO GI大会上报道的一项研究设计（图4），A组为标准PD-1单抗联合化疗，进展后的二线治疗采用派安普利单抗联合安罗替尼；B组为四药联合，维持治疗为安罗替尼+派安普利单抗。期待该研究结果的公布，为以上问题带来指导和参考。
图4
除了针对VEGF的酪氨酸激酶抑制剂（TKI），针对FGFR靶点的TKI也在积极开展探索。2023 ESMO年会上公布的一项开放标签、多中心、非随机、Ⅰb期研究（图5），其D队列采用Futibatinib联合帕博利珠单抗和化疗一线治疗晚期食管癌。ORR为76.9%，疾病控制率（DCR）为92.3%，且FGFR mRNA过表达患者的ORR达81.8%。这也提示，针对FGFR mRNA高表达的人群，FGFR抑制剂+PD-1单抗+化疗可能是一种选择方案，当然仍需Ⅲ期研究进一步验证。
图5
此外，EGFR单抗在食管癌治疗中亦是有所探索。由黄镜教授牵头开展的一项HLX07单药或联合治疗食管鳞癌的Ⅱ期研究结果显示，HLX07+斯鲁利单抗+化疗的四药联合方案ORR为55.2%，HLX07单药的ORR为23.1%。目前而言，四药联合方案并未带来很高的ORR提升，一是由于样本量较小，再者未对人群进行选择。期待其未来样本量进一步扩大后的研究结果。
2023 ESMO年会中公布了Ⅰb期AdvanTIG-105研究的结果，该研究采用的是TIGIT单抗Ociperlimab+替雷利珠单抗联合化疗治疗转移性食管鳞癌和食管腺癌患者。研究显示出良好的抗肿瘤活性，且安全性和耐受性良好。尽管四药联合的样本量较小，但其结果相对可观，食管鳞癌和食管腺癌患者的ORR分别为84.2%和80%，DCR分别为94.7%和100%。此外，采用TIGIT单抗Tiragolumab联合阿替利珠单抗+化疗一线治疗晚期食管鳞癌的全球多中心Ⅲ期SKYSCRAPER-08研究值得关注。
图6
除了免靶联合、双免联合之外，双抗和ADC药物也是热点探索的两大方向。2023 ASCO GI报道了SHR-1701（PD-L1+TGFβ双抗）联合紫杉和顺铂一线治疗晚期食管鳞癌，同时采用SHR-1701单药维持治疗。初步结果较为可观的，15例患者纳入有效性分析，0RR为86.7%，DCR为100%。目前生存数据未报道，就短期而言，大部分患者达到了肿瘤的退缩，所有患者实现肿瘤控制。该研究也证明，TGFβ通路在食管鳞癌免疫逃逸作用中似乎有很大权重，那目前来看双抗在晚期食管鳞癌治疗中值得进一步探索。
图7
众所周知，放疗在食管鳞癌全程管理中扮演着重要角色。随着免疫时代的到来，放疗与系统治疗的联合探索也在如火如荼地开展中。2023 ESMO年会上报道的一项系统治疗联合或不联合放疗一线治疗ⅣB期食管鳞癌的有效性和安全性研究（图8），结果显示放疗的加入可显著提高ⅣB期食管鳞癌患者的OS（NR vs 13个月）与PFS（15.3个月vs 9.8个月）。此外，PALEO研究以及由沈琳教授和肖泽芬教授共同开展的Ⅲ期多中心研究也在探索免疫联合放疗/化疗用于食管癌的疗效和安全性，值得期待。
图8
减法
除“加法”外，食管鳞癌一线治疗做“减法”同样值得关注，但目前“减法”相关数据尚未完全成熟。今年的多项研究提示，并非所有食管鳞癌患者均一定需要细胞毒药物。
最早带来临床启示的是CheckMate 648研究中的双免队列（图9）。可以看到，在PD-L1≥1%的人群中，双免的OS显著超出传统化疗（13个月vs 9.1个月），缓解持续时间（DOR）也是三组中最长的（11.8个月）。在全人群中双免的OS和DOR也有所获益。包括未经展示的PD-L1≥1%人群，双免组ORR要高于化疗组，提示双免治疗在肿瘤退缩和生存获益方面均优于细胞毒药物。提示部分患者可能并不必需细胞毒药物。
图9
TQB2450（PD-L1抑制剂）联合安罗替尼一线治疗晚期食管鳞癌初步结果显示出良好的临床获益与可接受的安全性（图10）。此研究为全人群、多中心、Ⅱ期研究。主要终点为ORR。ORR为69.9%，DCR为93.5%，PFS是9.92个月。改完全去化疗方案的研究结果也再次提示，对于食管鳞癌患者在免疫基础之上可联合免疫或靶向药物，而并非所有患者均需要化疗，此为“减法”方案。此外，2023 ASCO年会也报告了一项全新的治疗方案，研究采用MUC1靶向CAR-T细胞联合PD-1敲除的独特免疫治疗用于晚期食管癌患者，初步显示出良好的疗效和安全性，新的免疫治疗模式正在进行中。
图10
未来规划
目前晚期一线探索初步结果也为未来规划带来了启示和参考。首先是人群筛选，其次建议个体化治疗。对于Biomarker地选择，PD-L1仅占其中一个权重较高的点，需结合PD-L1表达状态、淋巴细胞、间质细胞等各种组合做算法，基于TIME分型及多组学图谱等可助力肿瘤分型而进行精准治疗。
食管鳞癌患者的治疗并非以化疗为基石，更多以免疫为基石。因此，我们更需要了解食管癌免疫机制与免疫逃逸，包括基因突变、表观遗传学修饰、异常的细胞内信号通路以及代谢改变。提示可以更好地针对不同的免疫驱动因素采取个体化治疗，提升肿瘤免疫应答。
总体而言，食管癌的治疗需要优化基础研究、转化研究、临床研究之间的有效循环，打造多学科跨领域团队合作！
排版编辑：樊雅琦
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