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随着2023年的落幕，肿瘤领域的进展和突破令人瞩目。这一年，医学人员不断探索肿瘤的诊断方法和治疗手段，为医学带来令人振奋的希望，为患者带来治愈的福音。
2023年1月6日，由【肿瘤资讯】打造的重磅栏目之“妇科肿瘤年终盘点”顺利召开，会议期间湖南省肿瘤医院的唐洁教授带我们回顾了子宫内膜癌治疗领域的重要进展，从一线治疗到二线/后线治疗，从革命性的全球临床研究到具有前景的新药物，无论是在针对晚期复发患者的创新疗法，还是在维持治疗方案的优化，均展现了治疗子宫内膜癌的新希望和新方向。【肿瘤资讯】特对主要内容进行整理，以飨读者。
湖南省肿瘤医院妇瘤一科主任 、主任医师、 教授
中南大学博士生、硕士生导师，留美博士、博士后
中国抗癌协会妇瘤专委会委员
中国医师协会医学机器人医师分会委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）妇科肿瘤委员会委员
国家癌症中心卵巢癌质控专家委员会委员
中国抗癌协会青年理事
中国研究型医院妇瘤专委会委员
湖南省抗癌协会妇瘤专委会副主任委员
湖南省高层次卫生人才“225”工程妇科恶性肿瘤学科带头人
美国妇科肿瘤协会会员
美国临床肿瘤杂志（CLINICAL CANCER RESEARCH）特邀审稿人
获得美国执业医师证，在美国THOMAS JEFFERSON大学医院学习和从事妇科临床工作多年
获得和主持多个美国卫生部、国家级及省级自然科学基金课题，在国际一流的医学杂志上发表第一或通讯作者的SCI论文20多篇。
子宫内膜癌一线治疗进展
2023 ESMO公布了针对晚期复发子宫内膜癌的随机双盲安慰剂对照的三期全球临床研究AtTEnd研究[1]，阿替利珠单抗联合卡铂和紫杉醇治疗显示出令人瞩目的成果。该研究共纳入了551名新诊断的三期和四期子宫内膜癌患者，其中也包括癌肉瘤患者。在复发阶段，未接受过系统治疗的患者被纳入研究，采用2比1的分组方式。试验组接受阿替利珠单抗和常用的CP方案（紫杉醇+卡铂）治疗，并继续进行阿替利珠单抗的维持治疗。研究的主要终点包括错配修复缺陷（dMMR）人群的无进展生存期（PFS），以及全人群的PFS和总生存期（OS）。结果表明，在dMMR患者中，阿替利珠单抗试验组的PFS明显优于安慰剂组，达到了惊人的效果。整个试验组的中位随访时间为28.3个月，阿替利珠单抗试验组的中位PFS为10.1个月，显著优于对照组的8.9个月，死亡风险降低了26%。此外，虽然在安慰剂组中，24%的患者在疾病进展后接受了免疫治疗，但试验组在OS上仍展现出积极趋势，中位OS达到了38个月，比安慰剂组的30个月更长。
在DUO-E/GOG-3041/ENGOT-EN10研究中[2]，718名新诊断的晚期或复发的子宫内膜癌患者接受了不同组合的治疗，包括对照组、度伐利尤单抗单抗加化疗组，以及化疗、度伐利尤单抗和奥拉帕利联合治疗组。研究结果表明，度伐利尤单抗和奥拉帕利联合治疗组在PFS上明显优于单药组和对照组，尤其是在dMMR的患者中。在pMMR患者群体中，双药组合相较于单药组和对照组显示出更明显的获益。尽管OS的数据尚未完全成熟，但初步结果已经显示出双药联合治疗的积极趋势。特别是度伐利尤单抗单药相对于对照组的化疗，在尚未完全成熟的数据中已表现出显著的生存获益。这些发现强调了在晚期或复发的子宫内膜癌治疗中，度伐利尤单抗和奥拉帕利的联合应用的潜在价值。
GY018研究聚焦于帕博利珠单抗联合化疗在错配修复缺陷子宫内膜癌患者中的疗效[3]。在816名患者中，帕博利珠单抗的加入显著提升了客观缓解率（ORR）和完全缓解率，特别是在dMMR患者中，中位缓解持续时间（DOR）显著从6.2个月提升至28.7个月，远超对照组。在pMMR患者中，中位DOR也达到了9.2个月。值得注意的是，无论是由于MLH1启动子高甲基化还是基因突变造成的MMR缺失，帕博利珠单抗的加入都带来了显著的生存获益。研究表明，帕博利珠单抗联合化疗对于dMMR和pMMR的子宫内膜癌患者均有效，这一发现对于精准治疗和改善患者预后具有重要的临床意义。
接下来是关于多塔利单抗用于晚期和复发子宫内膜癌的重要研究更新[4]。多塔利单抗在低位直肠癌的新辅助免疫治疗方面表现出色，使低位保肛成为可能。在子宫内膜癌领域，多塔利单抗同样展现出惊艳的效果。这项RUBY研究的设计中，多塔利单抗与其他PD-1抑制剂不同之处在于，如果没有疾病进展，它可以使用至三年，相比之下，其他药物通常是两年的拖尾效应维持治疗。不论是研究者评估还是BICR评估，多塔利单抗在dMMR或MSI-H患者群体中的生存获益都非常明显。
此外，RUBY研究还对患者报告结局（PRO）进行了更新[5]，强调了临床研究的严谨性，不仅关注患者的客观生存获益，还评估了患者的生活质量。如果生活质量不佳，即便客观数据良好，患者的接受程度也可能不高。研究采用了EORTC QLQ-C30和QLQ-EN24两种问卷。这些数据在每个治疗周期的第一天前、治疗结束、安全性随访和生存随访期间收集。从基线到第七个周期，在dMMR人群中，患者的生活质量明显改善，显示出生存获益已经减轻了患者的主观不适，例如疼痛和背痛。然而，在总人群中，两组之间没有观察到统计学差异，至少表明在特定人群中，患者的主观感受有所改善。
另一方面，RUBY研究基于子宫内膜癌的分子分型分析了PFS和OS结果[6]。在400例进行分子分型的患者中，无论是MRN状态、P53状态还是其他类型，除了POLε超突变外，不论是接受化疗还是化疗联合多塔利单抗，预后均良好。但对于其他三种类型，加入多塔利单抗后，无论是PFS还是OS均有明显改善。这与临床观察相符，即POLε突变患者即便是晚期或复发，也不需要过多治疗。
UTOLA研究探讨了奥拉帕利作为晚期转移性子宫内膜癌患者含铂化疗后的单药维持治疗的效果[7]。研究结果表明，在整体意向治疗（ITT）人群中，奥拉帕利维持治疗组与对照组之间在PFS（上没有显著差异。然而，在特定的P53突变和HRD（同源重组缺陷）人群中，奥拉帕利展现出了一定的生存获益，其中试验组的中位PFS为5.3个月，相较于安慰剂组的3.4个月。这些发现提示在子宫内膜癌的维持治疗中，特定基因背景的患者可能从奥拉帕利治疗中获益，这为个体化医疗提供了重要的临床依据。
子宫内膜癌二线/后线治疗进展
2023年ASCO展示了来自国内研究人员研究成果，即卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼用于至少一线治疗失败的晚期及复发子宫内膜癌患者显示出显著的疗效[8]。该II期单臂临床研究观察到的ORR为44%，超出了预期的35%，确认的DCR达到了91%，疗效优越。中位缓解持续时间为9.9个月，反映出持久的治疗效果，而中位应答时间仅为1.9个月，表明治疗响应迅速。此外，该联合治疗的PFS中位时间为6.4个月，OS中位时间为21个月，表现出了较长的生存期。这些积极数据为国内晚期及复发子宫内膜癌患者提供了更多的治疗选择，尤其对于那些进口药物负担较重的患者，国产药物的有效性提供了重要的替代选择，具有重要的临床意义。
另一项研究是Avelumab单抗联合脂质体多柔比星治疗复发和转移的子宫内膜癌[9]。这是一项基于分子分型的II期临床研究。主要研究终点是6个月的PFS率。研究发现，这种双药联合的治疗在不同分子分型的子宫内膜癌患者中表现不同，但总体ORR为19%，中位持续缓解时间为6.6个月。微卫星稳定的和P53异常的患者在OS方面优于微卫星不稳定的患者，这与通常认为的微卫星不稳定患者对免疫治疗效果更好的观点不同。
此外，信迪利单抗联合安罗替尼用于治疗晚期复发的子宫内膜癌的II期研究显示[10]，截至2022年12月，中位随访时间为31个月。在微卫星稳定和不稳定的人群中，微卫星不稳定和dMMR的患者在OS方面的获益更为显著。所有患者均已出组，PD（疾病进展）是最常见的出组原因。11名患者接受了后续治疗，包括17%的患者接受了PD1抑制剂。这提示我们，在单免治疗失败后，可能可以考虑使用不同的PD1/PDL1抑制剂或双抗等策略进行后续治疗。
最后，介绍两种ADC（抗体药物偶联物），它们在治疗子宫内膜癌方面显示出一定的疗效。第一种是美国的新型ADC药物STRO002[11]，其靶点为叶酸受体α（FolRα），并搭载了可裂解的连接子和天然微管抑制剂作为其活性成分。在一期扩展期临床研究中，纳入了17名患者，分为两个剂量组。研究发现，不同程度叶酸受体表达的子宫内膜癌患者均表现出显著的抗肿瘤活性。特别是，无论叶酸表达水平高低，患者在瀑布图中均显示出部分缓解（PR）。即使在一期研究中，这样的PR结果已是相当积极。参与研究的患者中位暴露时间为12周，约29%的患者接受了5个以上疗程的治疗，中位随访时间为10个月。这些数据显示STRO002在复发子宫内膜癌的治疗中具有潜在的临床价值，特别是针对不同叶酸受体表达水平的患者，提供了新的治疗选择。
德曲妥珠单抗（T-DXd或DS-8201），作为一种第三代ADC药物，在乳腺癌治疗中因其出色的疗效被称为明星药物。在2023年ASCO上展示的数据显示[12]，其也在包括子宫内膜癌在内的多种妇科肿瘤的治疗中表现出了优异的效果。在子宫内膜癌患者中，德曲妥珠单抗的治疗效果尤为显著，客观缓解率达到了57.5%，其中完全缓解率为17.5%。此外，12周的疾病控制率达到了80%，而且中位缓解时间尚未达到，表明其治疗效果持久。子宫内膜癌患者的治疗持续时间为9.0个月，显著高于其他妇科肿瘤。这些数据表明，德曲妥珠单抗不仅在乳腺癌治疗中有效，对子宫内膜癌也显示出了强大的治疗潜力。其治疗效果与HER2的表达水平相关联，为子宫内膜癌的治疗提供了新的方向和希望。
小结
随着2023年一系列关于子宫内膜癌治疗的重要研究成果的揭晓，我们见证了这一领域的显著进步和创新。从AtTEnd研究的阿替利珠单抗，到DUO-E/GOG-3041/ENGOT-EN10研究的度伐利尤单抗和奥拉帕利，再到GY018研究的帕博利珠单抗，每项研究都在为晚期复发子宫内膜癌的治疗开辟新的道路。而在二线/后线治疗方面，国产药物的突破，以及新型ADC药物的应用，都表明了治疗子宫内膜癌的个体化治疗趋势。随着这些研究成果的深入和临床应用的推广，我们期待着子宫内膜癌的治疗将更加精准、高效，并最终改善患者的生活质量和预后。
[1] N. Colombo, et al. 2023 ESMO LBA40.
[2] S.N. Westin, et al. 2023 ESMO LBA41.
[3] R.N. Eskander, et al. 2023 ESMO LBA43.
[4] Matthew A. Powell, et al. 2023 ASCO 5503.
[5] Mansoor Raza Mirza, et al. 2023 ASCO 5504
[6] M.R. Mirza, et al. 2023 ESMO 740MO.
[7] F. Joly Lobbedez, et al. 2023 ESMO LBA42
[8] Huaying Wang, et al. 2023 ASCO 5516.
[9] J.M. Piulats, et al. 2023 ESMO 761P.
[10] Zhen Zeng, et al. 2023 ASCO 5598.
[11] B. Pothuri, et al. 2023 ESMO 741MO.
[12] Funda Meric-Bernstam, et al. 2023 ASCO LBA3000.
排版编辑：樊雅琦
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