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肿瘤临床研究终点指标选择概述

02月07日

肿瘤临床研究终点指标选择概述

在临床研究中，围绕所要直接回答的特定问题而设置的可测量指标被称为终点指标(endpoint)。终点是可以被客观测量从而辅助研究者决定是否接受或拒绝无效假设的指标。一个好的研究终点至少需要满足以下要求：临床意义（相关性、可测性、有效性）、统计学意义（客观性、可靠性、灵敏性与特异性、精确性）。

图1. 临床研究终点指标分类

依照不同依据来源，临床研究终点指标可以划分为四大类，即基于生存事件相关的研究终点、基于肿瘤测量相关的研究终点、基于症状评估的研究终点、基于生物标志物的研究终点。

一

基于生存事件相关的研究终点

1、总生存期（overall survival，OS）

定义为从随机化开始(或单臂试验中治疗开始)直至患者因任何原因导致死亡的时间。OS是评估临床研究生存获益的金标准。优缺点：①客观且易于测量，无评估偏倚；②样本量大，受后续交叉治疗影响；③随访时间较长；④包括非癌症原因死亡。

OS率——定义为自随机化开始直至指定的时间节点为止，生存的受试者占组内总数的比例。OS率通常作为OS的中间临床终点，相比OS更早达到，但其评估容易受到所选择的时间节点影响，其临床/统计学意义可能不明确。现阶段OS率多作为次要/支持性证据。

2、癌症特异性生存期（cancer specific survival，CSS）

定义为从随机化或治疗开始直至因特定癌症导致死亡的时间。排除其他原因导致的死亡。

二

基于肿瘤测量相关的研究终点

1、客观缓解率（objective response rate，ORR）

基于RECIST评价标准，定义为肿瘤体积缩小达到预先规定值并能维持最低时限要求的患者比例，即完全缓解(CR)和部分缓解(PR)的比例之和，ORR=CR+PR。优缺点：①适用于单臂临床研究中常用研究终点，可反映药物的抗肿瘤活性；②可缩短研究周期，且所需样本量相对较小；③只受药物而非疾病自然病程的影响；④一般情况下，不是临床获益的直接测量指标；⑤适用于实体肿瘤。

完全缓解（complete response, CR）——所有靶病灶消失，无新病灶出现，且肿瘤标志物正常，至少维持4周。

部分缓解（partial response, PR）——靶病灶最大直径之和减少≥30%，至少维持4周。

疾病稳定（stable disease, SD）——靶病灶最大直径之和缩小未达PR，或增大未达PD。

疾病进展（progressive disease, PD）——靶病灶最大直径之和至少增加≥20%，或出现新的病灶。

2、疾病控制率（disease control rate，DCR）

基于RECIST评价标准，定义为经治疗后获得缓解(CR+PR)和疾病稳定(SD)的病例数占可评价例数的百分比，即没有发生PD的患者比例，DCR=CR+PR+SD。

3、临床获益率（clinical benefit rate，CBR）

基于RECIST评价标准，定义为经治疗后获得缓解(CR+PR)和至少6个月疾病稳定(SD)的病例数所占百分比，即CBR=CR+PR+SD>=6个月。可用于评估药物的抗肿瘤活性。优缺点：①所需样本量少，缩短试验时限；②不是临床获益的直接指标；③不同研究间对于疾病稳定状态持续时间的定义不同。

4、最佳总体疗效（best overall response, BOR）

定义为从治疗开始直到疾病进展或复发期间记录的最佳疗效。作为衡量试验药物抗肿瘤活性重要标准之一。BOR的判定根据是否需要确认缓解分为以下两种情况：①若无需确认缓解情况下，BOR的判定基于所有评估时间点中的最佳疗效；②若需确认缓解情况下，BOR的判定基于缓解之后下一次的疗效评估结果，同时SD满足最小时限要求。

基于病理学评估的终点指标

5、病理完全缓解(pathologic complete response，pCR)

定义为在切除的肿瘤组织和区域淋巴结进行病理学评估，没有残留肿瘤细胞，肿瘤病灶完全消失且无新病灶出现。通常被作为新辅助/辅助临床试验的研究终点。作为FDA加速审批乳腺癌或NSCLC新辅助治疗的替代终点。

6、主要病理学缓解(major pathological response，MPR)

定义为手术后标本病理检测残留肿瘤细胞≤10%。常作为新辅助/辅助临床研究终点，但MPR的判定容易受到评估偏倚。评估MPR作为新辅助免疫研究生存的替代终点的价值。

优缺点：①影像学评估与组织病理学评估结果存在差异。

结合肿瘤测量评估及时间的终点指标

7、无进展生存期（progress free survival，PFS）

定义为从随机化开始(或单臂试验治疗开始)直至PD或任何原因导致死亡的时间。在特定瘤种中可作为OS的替代指标，具有较好的一致性。PFS除了受到随访时间的间隔影响外，还会受研究者主观评估的影响。优缺点：①所需样本量相对少，随访时间较短；②不受交叉或后续治疗影响；③基于客观量化的测量方式；④无法准确评估进展时间点；⑤受到数据删失影响、研究者主观评估偏倚，不同研究定义不同。

PFS2——定义为从随机化开始至第二次PD或任何原因导致死亡的时间。可用于评估交叉治疗对OS的影响以及一线治疗对后线治疗的疗效影响是正向还是负向；当PFS和PFS2一致更能说明交叉治疗对OS影响小，支持试验组一线治疗的优效性。

此外，由于PFS容易受到各种评估偏倚影响，以PFS为研究终点的临床研究需要对其有明确的定义以及相应删失规则，并进行不同删失的敏感性分析以论证主要结果稳健性。

图2. 一般的PFS数据删失规则定义示意图

8、无病生存期（disease free survival，DFS）

定义为从随机化开始直至第一次肿瘤复发/转移、或任何原因导致死亡的时间。通常用于根治术后或放疗后辅助治疗的研究。优缺点：①所需样本量少，试验周期较短；②不受交叉治疗或后续治疗的影响；③基于客观量化的测量方式；④在多数情况下无法可靠地替代OS；⑤存在评估偏倚，尤其开放标签试验；⑥不同研究定义不同。
无复发生存期（recurrence free survival， RFS）——定义为患者在经过抗肿瘤治疗或手术后获得完全缓解开始，直到出现复发或者任何原因导致死亡的时间。其中，对于复发需要有明确定义。无复发生存时间越长，表示抗肿瘤治疗的疗效越好。不同研究定义有所不同。

无转移生存期（metastasis free survival，MFS）——定义为从随机化开始直至出现远处转移或任何原因导致死亡的时间。其中，对于远处转移需要有明确定义。2018年FDA批准MFS作为无转移去势抵抗前列腺癌(nmCRPC）的转移终点。MFS可作为nmCRPC人群疗效评估的替代终点。

9、无事件生存期（event free survival，EFS）

定义为从随机化开始直至下述任意事件发生的时间：疾病进展未能手术、术后疾病进展或复发、任何原因导致死亡等。多用于新辅助治疗的临床终点。优缺点：①随访时间相对较短；②可用于直接评估治疗的获益。

10、疾病进展时间（time to progression，TTP）

定义为从随机化开始直至发生PD的时间，不包括死亡。可反映近期疗效，但与OS的一致性较差。通常来说导致死亡的非肿瘤原因较多情况下，TTP是一个合适的指标。

治疗失败时间（time to treatment failure，TTF）——定义为从随机化开始直至任何原因终止/退出试验的时间，退出原因可能是疾病进展、患者拒绝继续治疗或出现严重不良事件、死亡等。

TTP和TTF终点指标通常作为敏感性分析的一部分，用于辅助说明主要终点PFS结果。

11、至起效时间（time to response，TTR）

定义为从随机化开始（或单臂试验治疗开始）直至第一次出现缓解(CR+PR)的时间。

12、反应持续时间（duration of response，DoR）

定义为从首次判断为缓解(CR+PR)直到第一次评估为PD或任何原因导致死亡的时间，即患者接受治疗方案后获得缓解的持续时间。

13、疾病控制时间（duration of disease control，DDC）

定义为首次评估缓解(CR+PR)或SD开始直至第一次评估为PD或任何原因死亡的时间, 即患者接受治疗方案后获得缓解或稳定的持续时间。

14、至下次治疗时间（Time to next treatment，TTNT）

定义为从当前治疗方案开始直至下一线治疗前的时间

图3. 研究终点时间轴示意图

三

基于症状评估的研究终点

除了疗效之外，改善症状、功能或生活质量也是临床研究想要达到的目标之一，特别是在晚期肿瘤患者治疗过程中。

优缺点：①可反映临床获益；②在不设盲法的临床试验中可能存在评估偏倚；③由于肿瘤进展和相关症状的出现之间存在时间差，有可能在症状终点达到前，治疗方案发生相应改变，从而影响分析结果；④难以与药物毒性症状区分开。

1、特定症状改善或缓解

评估特定症状的改善或缓解程度。尽管可作为临床获益的直接衡量证据，但要求研究人群在基线时有特定症状才能评估是否改善/缓解。

2、癌症症状进展时间（Time to progression of cancer symptom） 类似于TTP。

3、患者报告结果(Patient reported outcome, PRO)

定义为通过访谈、调查问卷/评估量表等形式获得的临床资料，反映了患者对于治疗方案感受、症状功能改善及健康状况改善的直接获益，不受医护人员评估的影响。PRO通常借助多种生活质量/症状量表进行评估，例如欧洲五维健康量表（EQ-5D-5L）、功能评估-癌症症状指数-16量表（NFBSI-16）、EORTC生命质量测定量表QLQ-C30等。PRO也逐渐纳入到临床研究中，作为次要或主要终点之一。

四

基于生物标志物的研究终点

随着抗肿瘤临床研究的不断深入以及治疗手段的发展，新兴研究终点也在逐渐发展，以支持肿瘤药物的获批，例如基于生物标志物的研究终点：微小残留病灶（minimal residual disease，MRD）、循环肿瘤DNA（circulating tumor DNA，ctDNA）等。

五

如何选择合适的研究终点？

根据不同研究领域的特点，研究终点的选择可从以下几方面进行考虑：①基于研究目的，选择具有临床意义且与疾病过程相关；②终点指标评估是否客观、易于测量，是否存在评估偏倚或不确定性；③研究终点事件发生数是否足够，确保研究具有预计的检验效能；④是否支持加速审批或传统审批。