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【免疫双擎开创先例】dMMR结肠癌广泛转移，卡度尼利单抗联合方案三线治疗带来持续获益

02月19日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

一例41岁女性患者因“右下腹疼痛”就诊，诊断为结肠癌伴卵巢转移。免疫组化显示患者为错配修复缺陷（dMMR）型结肠癌。先后接受化疗和免疫治疗，出现广泛转移，病情进展。接受三线卡度尼利单抗联合方案治疗，多次评估显示持续部分缓解（PR），治疗8周期后继续卡度尼利单抗方案维持治疗。病例为免疫治疗耐药的dMMR肿瘤的后续有效治疗带来启示。

肖又德

硕士，主治医师

泰康同济（武汉）医院肿瘤科硕士主治医师
毕业于武汉大学中南医院
ESCO肿瘤支持与康复治疗专家委员会委员
湖北省抗癌协会肿瘤热疗青年专家委员会委员
第一作者发表多篇中英文文章

病例介绍

一般资料

患者，女性，41岁。
主诉：升结肠癌综合治疗9月余，为进一步治疗。
现病史：患者近2年前（2022-6）因“右下腹疼痛”就诊外院，行腹部增强CT提示肠套叠（回盲部、部分升结肠及系膜套入升结肠-右半横结肠交界区），多考虑为升结肠肿瘤性病变所致。2022-6-7行腹腔镜下右半结肠癌根治术（腹腔）+腹腔镜下腹腔探查术+腹腔镜下肠粘连松解术+肠粘连松解排列术+腹腔热灌注化疗术+腹腔镜下卵巢肿瘤切除术+腹腔镜下输卵管切除术，术中及术后行腹腔热灌注治疗（洛铂50 mg）2次。
既往史：既往体健。

基线检查

术后病理（2022-6-7）：（升结肠）中分化腺癌伴黏液湖形成；肿瘤穿透固有肌层侵犯浆膜下层；淋巴结（1/33）见癌。免疫组化染色示肿瘤细胞：1. MSH6（-），MSH2（-），MLH1（+），PMS2（+）。 2. （右侧）卵巢浆膜面查见癌组织累及； 3.（右侧卵巢包块）囊壁内见小灶异型腺体，符合腺癌；镜下呈肠型腺癌形象，结合病史，考虑为转移性腺癌。
基因检测（2022-7-30）：KRAS（+），SMAD4（+），TP53（+）。
PET-CT（2022-11-17）：腹膜后、脾内侧多发淋巴结、盆腔腹膜、肝右叶近膈顶稍长T2结节显像剂浓聚，考虑转移。

初步诊断

升结肠恶性肿瘤：升结肠腺癌 pT3N1M1 dMMR，KRAS(+)；卵巢继发恶性肿瘤；腹腔继发恶性肿瘤；盆腔继发恶性肿瘤。

治疗经过

一线治疗
2022-7-9~2022-11 CAPOX治疗5周期。2022-11-17 PET-CT示：腹膜后、脾内侧多发淋巴结、盆腔腹膜、肝右叶近膈顶稍长T2结节显像剂浓聚，考虑转移，疾病进展（PD）。
二线治疗
2022-11-21~2023-2 帕博利珠单抗治疗4周期。2023-2-3复查腹盆腔增强MRI示：双侧膈肌下缘-肝包膜外腹腔间隙、脾胃间隙散在多发结片影，较前新发，考虑转移灶；子宫形态失常，盆腔多发巨大囊实性包块，较前新发，考虑转移（PD）。2023-3-2胸腹部增强CT示：肝周包膜下、脾周、左下腹及盆腔多发转移灶。

图片1.png 图1. 腹部增强CT（2023-3-2）

三线治疗
2023-3-2~2023-8-15 卡度尼利单抗+贝伐珠单抗+XELIRI治疗8周期。第2、4、6、8周期后疗效评估为PR。CA72-4、CA19-9、CEA等肿瘤标志物由治疗前的显著升高逐渐下降至正常水平。2023-9开始行卡度尼利单抗+贝伐珠单抗+卡培他滨方案维持治疗。2023-10-13~2023-11-17行盆腔肿块姑息性放疗（DT 46GY/23F，VMAT）。

图片2.png 图片3.png 图2. 盆腔CT显示持续PR

专家点评

戈伟

医学博士、二级主任医师、研究生导师

泰康同济（武汉）医院肿瘤中心主任、伦理委员会副主任委员
医学博士、二级主任医师、研究生导师
中国抗癌协会肿瘤热疗分会副主任委员
中国医师学会肿瘤放射治疗分会委员
中国研究型医院肿瘤精准医学与MDT专委会肺癌学组副主委
中国研究型医院学会精准医学与肿瘤MDT专业委员会常委
中国肿瘤临床协作组(CMOC)名誉主委
中国生物医学工程学会肿瘤立体定向放疗分会副主委、肿瘤靶向治疗技术分会常务理事、肿瘤精确放疗分会常委
世界华人协会华人肿瘤放射治疗协作组执行常务委员
湖北省抗癌协会肿瘤分子靶向治疗专业委员会名誉主委
湖北省抗癌协会肿瘤热疗专业委员会主任委员
湖北省生物医学工程学会肿瘤靶向专业委员会主任委员
湖北省抗癌协会常务理事、湖北省医学会肿瘤学会常委
（主持多项国自然和省部重大科研项目，发表论文超过160篇（其中SCI 20余篇），专著6部，获省科技进步奖3项，其中一项为一等奖）

高度微卫星不稳定（MSI-H）/dMMR作为一种特殊分型，可见于5%~15%的结直肠癌（CRC）患者。针对MSI-H/dMMR肿瘤的免疫治疗探索不断进行，KEYNOTE164等研究均显示dMMR肿瘤对于免疫治疗高度敏感。之后，探索一线免疫治疗对比化疗的KEYNOTE-177研究开展，证实一线免疫治疗可较化疗显著改善MSI-H/dMMR转移性CRC（mCRC）患者的无进展生存期（PFS）^[1]，因此已经成为此类患者的标准治疗。

纳武利尤单抗和伊匹木单抗分别为PD-1和CTLA-4抑制剂，两者联合具有协同作用，可以更好地实现抗肿瘤治疗。CheckMate 142是一项多队列Ⅱ期研究，包括二线单药、二线联合治疗和一线联合治疗数据。研究显示，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗双免方案一线治疗MSI-H/dMMR mCRC的客观缓解率（ORR）可达到69%，疾病控制率（DCR）达到84%；且双免组较单药组的PFS和OS优势更为明显。研究结果显示出双通路抑制在MSI-H/dMMR mCRC中的良好临床获益[2]。

2024年ASCO-GI年会上公布的Ⅲ期CheckMate 8HW研究初步结果显示，相较于化疗，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗一线治疗MSI-H/dMMR结直肠癌显著改善PFS，将疾病进展或死亡风险降低79%（HR=0.21；P＜0.0001），令人振奋。该研究再次证实了双免治疗方案的良好疗效。目前，CheckMate 8HW研究仍在进行，以评估第二个双重主要终点，即所有治疗线数中接受纳武利尤单抗联合伊匹木单抗治疗对比纳武利尤单抗单药治疗的PFS^[3]，有望进一步证实双免较单免的治疗优势，我们拭目以待。期待该研究数据的公布，为更多mCRC患者带来更为高效的新策略。

尽管双免疫疗法治疗MSI-H/dMMR肿瘤具有优异疗效，但是联合后免疫相关毒性同样相应增加，特别是在既往接受过多线治疗的患者中，安全性成为双免疫方案在临床中备受关注的问题。随着医学科学的发展，新型药物的问世为这些临床难题带来解决方案。卡度尼利单抗是一种PD-1/CTLA-4双特异性抗体，经过工程化改造后显示出良好安全性，同时具有双免疫检查点阻断带来的优异疗效。COMPASSION-01研究中，采用卡度尼利单抗治疗入组的全部4例MSI-H结直肠癌患者均达到疾病缓解，显示出极具潜力的疗效和安全性^[4]，值得进一步研究。

当前病例中，患者为dMMR mCRC患者。先后接受一线化疗及二线PD-1抑制剂治疗后疾病进展，出现广泛转移。患者接受卡度尼利单抗+贝伐珠单抗+化疗三线治疗后，多发肿瘤显著缩小，评估疗效显示PR且获益持续，证实卡度尼利单抗联合抗血管生成治疗可能是dMMR肿瘤PD-1抑制剂耐药后的有效方案。该病例为此类患者的耐药后治疗提供思路。卡度尼利单抗联合方案在dMMR肿瘤患者中更为前线的探索也值得关注。

参考文献

[1] Diaz Jr LA, et al. Pembrolizumab versus chemotherapy for microsatellite instability-high or mismatch repair-deficient metastatic colorectal cancer (KEYNOTE-177): final analysis of a randomised, open-label, phase 3 study. Lancet Oncol. 2022;23(5):659-670.

[2] Lenz HJ, et al. First-Line Nivolumab Plus Low-Dose Ipilimumab for Microsatellite Instability-High/Mismatch Repair-Deficient Metastatic Colorectal Cancer: The Phase II CheckMate 142 Study. J Clin Oncol. 2022;40(2):161-170.

[3] Andre T, et al. Nivolumab (NIVO) plus ipilimumab (IPI) vs chemotherapy (chemo) as first-line (1L) treatment for microsatellite instability-high/mismatch repair-deficient (MSI-H/dMMR) metastatic colorectal cancer (mCRC): First results of the CheckMate 8HW study. 2024 ASCO GI abstr LBA768.

[4]Frentzas S, Gan HK, Cosman R, et al. A phase 1a/1b first-in-human study (COMPASSION-01) evaluating cadonilimab in patients with advanced solid tumors. Cell Rep Med. 2023;4(11):101242. doi:10.1016/j.xcrm.2023.101242

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