首页 > 文章详情

任翼教授：吹散迷雾，勇往直前 | EGFR-TKI在非小细胞肺癌辅助治疗领域的临床探索

02月06日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

EGFR-TKI的问世改变了EGFR突变晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的治疗格局。目前EGFR-TKI在早期NSCLC领域的探索是研究热点，且EGFR-TKI辅助治疗已积累了较丰富的循证医学证据，为早期患者的精准治疗带来了新选择。近日国家医保局公布了2023年国家医保药品目录调整结果，“奥希替尼术后辅助适应证”新纳入医保目录，将有望为更多患者带来获益。

今天跟随【肿瘤资讯】一起回顾EGFR-TKI在术后辅助治疗中的探索历程。

任翼

沈阳市第十人民医院副院长，胸外科主任，硕士研究生导师
中国抗癌协会肺癌专业委员会青年委员
中国胸壁外科联盟副主席
辽宁省细胞生物学会分子诊断专业委员会主任委员
辽宁省细胞生物学会胸部肿瘤分会副主任委员
辽宁省抗癌协会肺癌专业委员会委员
辽宁省医学会胸外科学分会青年委员会委员兼秘书
辽宁省医学会肿瘤学分会青年委员会委员
辽宁省抗癌协会肿瘤转移专业委员会青年委员会常委
沈阳医学会肺部肿瘤学分会主任委员

非选择性EGFR-TKI辅助治疗：“前精准时代”

全球首个EGFR-TKI辅助治疗III期临床研究NCIC CTG BR19（CTSUBR19）是一项前瞻性、随机、双盲、安慰剂对照临床研究^[1]，旨在对比吉非替尼或安慰剂辅助治疗IB-IIIA期NSCLC患者的疗效和安全性。该研究于2002年正式启动，虽然部分患者通过免疫组化（IHC）或荧光原位杂交（FISH）确认了EGFR突变，但这部分患者占比小仅为4%，整体人群层面并未进行驱动基因人群的筛选，因此该研究在总生存期（OS）和无病生存期（DFS）两大关键终点中都未能取得阳性结果，该研究也因疗效不理想而提前结束。

在该研究基础上，RADIANT研究事先使用IHC/FISH方法对患者人群进行了筛选^[2]。这项全球、III期临床研究旨在探索厄洛替尼或安慰剂辅助治疗IB-IIIA期、EGFR阳性NSCLC患者的疗效和安全性。遗憾的是，该研究依旧未能取得DFS阳性结果，而亚组分析显示出仅EGFR突变患者能从厄洛替尼辅助治疗中获得更好的DFS结果。这两项研究虽然都未能取得成功，但同时显示了精准检测指导精准治疗的重要性，在后续开展的大型III期临床研究中，大都将入组患者限定为EGFR突变患者。

第一代EGFR-TKI的探索：OS能否获益仍然存疑

目前国内已上市的TKI包括第一代EGFR-TKI吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼，第二代EGFR-TKI达可替尼、阿法替尼，以及第三代EGFR-TKI奥希替尼、阿美替尼、伏美替尼及贝福替尼。其中，三种第一代EGFR-TKI分别在SELECT、ADJUVANT及EVIDENCE研究中进行了辅助治疗的探索。SELECT研究是首个在精准筛选EGFR突变患者中开展辅助治疗II期研究^[3]，纳入了IA-IIIA期EGFR突变患者，结果成功观察到厄洛替尼在辅助治疗中的疗效。后续，厄洛替尼开展了针对完全手术切除、EGFR突变IIIA期患者的EVAN研究^[4]，该研究对比了厄洛替尼和长春瑞滨+顺铂辅助治疗的疗效和安全性，研究取得成功，结果显示了厄洛替尼在IIIA期患辅助靶向治疗中的可行性。

吉非替尼的ADJUVANT研究有很高的知名度^[5,6]，由吴一龙教授牵头开展，纳入II-IIIA期完全手术切除EGFR敏感突变（19del或21L858R）NSCLC患者，该研究头对头对比了吉非替尼辅助治疗与长春瑞滨联合顺铂方案的疗效和安全性。不过该研究未能在OS上阳性结果，后续也引起了关于辅助靶向治疗是否可为患者带来OS获益的讨论。一些研究者认为辅助靶向治疗的意义仅在于延迟复发，而无法真正抑制疾病复发。

埃克替尼的EVIDENCE研究虽然未能给予这一问题更准确的答案，但同样取得了成功和DFS获益^[7]。这项研究由周彩存教授牵头开展，纳入根治性切除后的II-IIIA期、EGFR敏感突变患者。该研究报告的DFS结果显示，埃克替尼组的中位DFS达到47.0个月，对比辅助化疗显著降低了64%的复发或死亡风险（HR 0.36，P＜0.0001），3年DFS率也达到了63.9%。基于EVIDENCE研究结果，埃克替尼在国内获批适用于可切除NSCLC的术后辅助治疗，并在指南中获得了推荐。

第三代EGFR-TKI的探索：ADAURA研究公布5年OS数据

奥希替尼是第三代EGFR-TKI的经典代表，奥希替尼的ADAURA研究也成为了NSCLC辅助靶向治疗的代表性研究。这项全球多中心、随机、双盲、安慰剂对照III期临床研究，旨在探索奥希替尼对比安慰剂辅助治疗完全切除IB-IIIA期（UICC/AJCC 7th）EGFR敏感突变(19del或21L858R)NSCLC患者。2020年，该研究由于优异的疗效表现而提前揭盲^[8]。研究首先在II-IIIA期患者中进行评估，后考虑整体人群（IB-IIIA期），结果显示，无论患者群体如何，奥希替尼对比安慰剂均显示出绝对的DFS优势（II-IIIA期：65.8个月 vs. 21.9个月，HR 0.23；IB-IIIA期：65.8个月 vs. 28.1个月，HR 0.23）^[9]。

更值得欣喜的是，2023年ASCO大会上，ADAURA研究震撼公布了5年生存随访数据，正式将患者从辅助靶向治疗中取得的获益与OS获益画上了“连接符”。在II-IIIA期患者中，奥希替尼辅助治疗的5年OS率可达到85%，IB-IIIA期患者的5年OS率达88%。随着ADAURA研究5年OS数据的公布，关于“辅助靶向治疗”是否可将DFS获益转化为OS获益的疑问被解除，奥希替尼不仅在临床研究中为自身正名，更为EGFR突变NSCLC患者辅助靶向治疗提供了重要的指导。基于ADAURA研究，在EGFR阳性的可手术切除NSCLC患者辅助治疗中，《CSCO非小细胞肺癌诊疗指南（2023版）》也将奥希替尼列为术后辅助治疗选择，与埃克替共同获得推荐。

一路走来，EGFR-TKI在围术期的探索逐渐由宽泛走向精准，饱受争议的同时，依靠其长期随访结果中的出众疗效清扫质疑。EGFR是我国NSCLC患者中最常见的驱动基因突变，期待未来在辅助治疗领域看到更多的临床探索，期待更多药物获批惠及更多患者。

参考文献

[1] Goss GD， et al. Gefitinib versus placebo in completely resected non-small-cell lung cancer: Results of the NCIC CTG BR19 study[J] J Clin Oncol， 2013，31（27）: 3320-332
[2] Tsao MS， Sakurada A， Cutz JC，et al. Erlotinib in lung cancer-molecular and clinical predictors of outcome ［J］. N Engl J Med，2005，353（2）: 133-144.
[3] Pennell NA， Neal JW， Chaft JE，et al. SELECT: A phase II trial of adjuvant erlotinib in patients with resected epidermal growth factor receptor-mutant non-small-cell lung cancer ［J］. J Clin Oncol，2019，37（2）: 97-104.
[4] Yue D， Xu S， Wang Q，et al. Erlotinib versus vinorelbine plus cisplatin as adjuvant therapy in Chinese patients with stage IIIA EGFR mutation-positive non-small-cell lung cancer （EVAN）: A randomised， open-label， phase 2 trial ［J］. Lancet Respir Med，2018，6（11）: 863-873.
[5] Zhong WZ， Wang Q， Mao WM，et al. Gefitinib versus vinorelbine plus cisplatin as adjuvant treatment for stage II-IIIA （N1-N2） EGFR-mutant NSCLC （ADJUVANT/CTONG1104）: A randomised，open-label， phase 3 study ［J］. Lancet Oncol，2018，19（1）: 139-148.
[6] Zhong WZ， Wang Q， Mao WM，et al. Gefitinib versus vinorelbine plus cisplatin as adjuvant treatment for stage II-IIIA （N1-N2） EGFR-Mutant NSCLC: Final overall survival analysis of CTONG1104 Phase III Trial ［J］. J Clin Oncol，2021，39（7）: 713-722.
[7] He J， Su C， Liang W，et al. Icotinib versus chemotherapy as adjuvant treatment for stage II-IIIA EGFR-mutant non-small-cell lung cancer （EVIDENCE）: A randomised， open-label， phase 3 trial ［J］. Lancet Respir Med，2021，9（9）: 1021-1029.
[8] Herbst R S, Wu Y L, John T, et al. Adjuvant osimertinib for resected EGFR-mutated stage IB-IIIA non–small-cell lung cancer: updated results from the phase III randomized adaura trial[J]. Journal of Clinical Oncology, 2023, 41（10）: 1830-1840.
[9] Tsuboi M, Herbst R S, John T, et al. Overall Survival with Osimertinib in Resected EGFR-Mutated NSCLC[J]. New England Journal of Medicine, 2023.
[10] CSCO非小细胞肺癌诊疗指南（2023版）

^{本材料由阿斯利康提供，仅供医疗卫生专业人士参考，不可用于推广目的。
审批编号：CN-129405
过期日期：2024-4-28}

责任编辑：肿瘤资讯-Yuno
排版编辑：肿瘤资讯-tong

02月18日

郭永轶

西吉县人民医院 | 外科

近日国家医保局公布了2023年国家医保药品目录调整结果，“奥希替尼术后辅助适应证”新纳入医保目录，将有望为更多患者带来获益。