10余年来，晚期胆道肿瘤（BTC）的治疗停滞不前，患者预后不佳。免疫治疗进展终为BTC治疗带来突破。TOPAZ-1研究作为晚期胆道肿瘤免疫治疗领域“首个”且目前唯一一项获得三阳结果的III期研究，开创了BTC领域的全新治疗格局，胆道肿瘤由此步入了免疫治疗时代。那么TOPAZ-1研究缘何获得成功？度伐利尤单抗联合治疗方案的疗效和安全性表现怎样？为BTC治疗实践带来哪些启示？未来发展趋势如何？
本期《胆说无妨》——肝胆肿瘤规范诊疗圆桌访谈中，陈拥军教授、孙惠川教授、赵海涛教授、莫淼教授针对BTC免疫治疗展开深入探讨，畅谈BTC治疗优化策略，指明未来探索方向。
基于TOPAZ-1研究，畅谈晚期不可切
胆道肿瘤治疗进展与临床决策
主持：
陈拥军 上海交通大学医学院附属瑞金医院
嘉宾：
孙惠川 复旦大学附属中山医院
赵海涛 北京协和医院
莫 淼 复旦大学附属肿瘤医院
内容概要：
回响——乘风破浪，TOPAZ-1研究为BTC治疗带来革命性成果
交响——精益求精，探讨BTC治疗优化策略
畅响——未来可期，BTC围手术期治疗及晚期阶段治疗再探索
回响——乘风破浪，
TOPAZ-1研究为BTC治疗带来革命性成果
从首位患者谈起：BTC预后差，治疗选择有限
陈拥军教授：谈及“首个”和“突破”，首先请各位专家谈谈从医生涯中治疗的“第一例”BTC患者。
孙惠川教授：印象深刻的是一例胆囊癌患者。肿瘤局部侵犯肝脏，手术进行顺利，患者恢复良好。但是仅在数月后即发生复发，出现肝脏多发转移。通过该病例第一次体会到外科不能完全解决肿瘤的所有问题。但当时外科治疗外仅有化疗手段，毒性较大，患者后续生活质量和生存时间都不令人满意。
赵海涛教授：我印象深刻的也是一例胆囊癌患者。患者诊断不明，行腹腔镜探查显示为局部晚期胆囊癌，多发淋巴结转移。然而诊断后患者状况迅速恶化，没有行化疗机会，提示部分BTC恶性度极高。另一例患者探查诊断为胆囊癌，多发种植转移。之后采用免疫靶向联合化疗治疗，患者全部病灶退缩，又进行了手术切除，达到2年余的无瘤生存。因此，部分有效治疗或可逆转患者肿瘤情况，带来更多希望。
陈拥军教授：BTC治疗效果差，缺乏有效治疗药物，如何逆转患者结局是临床医生和基础研究专家积极探索的问题。各位专家在BTC的治疗中有哪些体会？
孙惠川教授：BTC造成沉重疾病负担，目前缺乏有效治疗。大多数BTC患在诊断时即处于晚期，常见局部及区域淋巴结转移及肝转移，需要药物治疗作为主要或辅助治疗手段。
赵海涛教授：BTC被称为“小癌王”，由于少见且恶性度高，免疫治疗在其中的探索起步较晚。
TOPAZ-1研究带来突破，合理试验设计助力“三阳”结果
陈拥军教授：今天的主题是“首个”和“突破”，TOPAZ-1是BTC治疗中“首个”获得三阳结果的Ⅲ期研究，即总生存（OS）、无进展生存期（PFS）和客观缓解率（ORR）均取得了阳性结果。研究突破了BTC疗效差、患者生存时间短等痛点，在多项疗效终点上获得显著改善。请莫淼教授解读一下研究为什么会取得这样的结果。
莫淼教授：TOPAZ-1研究获得了三阳性成功结果。成功的研究离不开良好的设计，这项研究从统计学角度来看具有若干亮点。首先，研究选择OS作为单一主要终点。BTC预后差，晚期患者的治疗目标是生存延长，而OS是一个生存指标金标准。对于BTC而言不需要太长的随访时间就能获得结果，所以这也是一个切实可行的指标。设置多个主要终点时，需要将α进行拆分，加大OS获得阳性的难度，而将OS作为单一终点也成为研究获得成功的保障。研究将PFS作为关键次要终点，OS和PFS之间设计了固定次序检验的策略，即在OS取得阳性结果后，才能对PFS进行统计学检验，这样PFS具有足够的检验效能来保证确证性结果。研究把OS作为主要终点，把PFS作为关键次要终点，保证了首先对OS进行统计学检验，将最具有临床意义的终点作为主要终点，因此是非常合理的设计。最终OS、PFS和ORR都获得一致阳性结果，进一步确保了研究结果的稳定性。
研究另一个亮点是设置了期中分析，提升了研究效率，使药物的获批进程加速。研究总样本量是685例，预设最终分析需要在发生74%死亡事件后进行，计划在事件数约60%时进行期中分析。期中分析还是需要α拆分，期中和最终OS分析的检验标准分别是0.0238和0.042。2022年美国临床肿瘤学会胃肠道肿瘤研讨会（ASCO GI）上公布了期中分析结果，P值是0.021，达到了预设期中分析更严苛的标准，所以提前宣布阳性。因此，TOPAZ-1研究设计考虑非常充分，设计合理，也为这项研究取得三阳性成功结果奠定了良好基础。
协同增效是关键，TOPAZ-1研究为BTC治疗带来革命性成果
陈拥军教授：TOPAZ-1的良好研究设计保证了良好结果。免疫联合化疗的研究中，为什么TOPAZ-1研究可以获得三阳性结果？
赵海涛教授：TOPAZ-1研究试验设计按照国际标准进行，非常合理。可能并非所有PD-L1抑制剂或PD-1抑制剂均相同，免疫药物和化疗药物可以有效联合疗效相加是成功的基本条件。此外，良好的试验设计和组织也非常关键。
陈拥军教授：近十余年来，TOPAZ-1研究获得BTC治疗上的首次重大突破，PD-L1抑制剂和化疗联合取得了良好结果。惠川教授认为研究对临床实践有何影响？
孙惠川教授：TOPAZ-1研究为晚期BTC的治疗带来了革命性突破，目前临床试验外的患者几乎均采用免疫联合化疗的治疗方式。按照指南推荐，目前晚期BTC的标准治疗方案已经成为化疗联合免疫治疗。一方面，方案带来疗效的提升；另一方面，部分患者通过这样的治疗方式甚至获得了根治性治疗的机会，为其治疗带来了巨大变化。
交响——精益求精，
探讨BTC治疗优化策略
化疗药物尚不可缺，免疫联合化疗安全性良好
陈拥军教授：尽管TOPAZ-1研究获得了重大突破，但是还没有豁免化疗。未来可能做到“去化疗”吗？大家对此有何展望？
赵海涛教授：相当部分患者畏惧化疗，对此类患者会使用靶免联合等“去化疗”方案。但是TOPAZ-1研究数据公布之后，发现免疫联合化疗能够带来良好疗效，当患者追求更佳疗效或手术可能时，还是会考虑联合化疗的方案。患者的恐惧在于化疗过于密集或强度过大，可以采用减量方案，有助于治疗的顺利进行和减轻不良反应。目前谈“去化疗”可能为时尚早，如果有数据证实有优于化疗联合方案时，才可以免除化疗。
陈拥军教授：所以随着免疫治疗的应用，化疗可以减低频率、降低强度或减少剂量，增加患者耐受性。但是免疫治疗本身也有不良反应，是否可能和化疗不良反应相叠加？海涛教授对于TOPAZ-1方案有何体会？不良反应如何处理？
赵海涛教授：TOPAZ-1研究数据带来明确信息，化疗和免疫治疗的副作用不存在叠加。化疗常见不良反应包括骨髓抑制，恶心呕吐等，而免疫治疗不会出现这些副反应，多导致免疫相关不良事件。特别是PD-L1抑制剂不良反应更小，因此二者的组合不但不出现不良反应的叠加，而且有效性提高。
从失败研究探讨BTC临床研究如何优化
陈拥军教授：为什么BTC领域有的研究失败，而TOPAZ-1研究首次获得突破性阳性结果，获益的真正原因是什么？
莫淼教授：确实过去十多年有很多失败的研究，我们应该从中总结经验和失败的教训。我们可以看两个例子。一个是NuTide:121研究，这是评估一种核苷类似物联合顺铂对比标准吉西他滨+顺铂（GC）方案的一项研究，选择了OS和ORR双主要终点设计。结果显示ORR获得了一定提升，但是提升未能转化为OS获益。双终点设计不可避免存在α拆分，因此OS获得阳性结果更难，这个设计可能是导致失败的间接原因之一。
另一个案例也值得思考，就是免疫联合化疗一线治疗的KEYNOTE-966研究。研究也获得了OS阳性结果，但是PFS和ORR均为阴性，且亚洲亚组中没有呈现出和全人群类似的获益趋势。
所以，这些失败的教训为未来在晚期BTC治疗的研究设计提供了很多新思路。首先，主要终点还是要使用OS作为单一终点，不涉及到α拆分更有利于OS取得阳性结果。另外基于TOPAZ-1的成功经验，可以做固定次序检验的设计可助益PFS和ORR效果。同时要考虑维持治疗阶段化疗有没有必要添加，是否会为患者增加更多负担。其次，需要更精准地选择目标研究人群，并探索生物标志物，寻找更能从免疫治疗中获益的患者。
陈拥军教授：BTC具有高度复杂性，不论是病因、基因特征还是不同部位肿瘤，治疗特性均不相同。中国人群和国外患者的治疗反应也可能存在不同。TOPAZ-1研究在欧美和中国人群中都显示出有效结果，目前度伐利尤单抗联合化疗已经成为包括中国在内全球多个国家晚期BTC患者的一线标准治疗方案。
畅响——未来可期，
BTC围手术期治疗及晚期阶段治疗再探索
BTC围手术期治疗探索
陈拥军教授：度伐利尤单抗联合化疗已经成为晚期BTC患者的一线标准治疗方案，那么在BTC的围手术期治疗会按照指南推荐进行哪些调整？
赵海涛教授：TOPAZ-1研究结果出炉后，方案在临床中应用积极，期待使患者活得更长，生活质量更高。目前BTC围手术期治疗尚缺乏更为确证性的证据，但是在转化治疗中已经广泛使用了免疫为基础的方案，和化疗及酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的三联四药方案应用较多，以获得手术治疗可能。术后辅助治疗主要是卡培他滨和替吉奥。目前免疫联合化疗一线治疗获得有效结果，未来在术后辅助中可能也有望获得良好结果。个人认为后续探索首先是GC和吉西他滨+奥沙利铂（GEMOX）方案疗效的对比，另外免疫治疗联合TKI和局部治疗的探索也值得期待。
及时更新指南，规范BTC治疗管理
陈拥军教授：2024版原发性肝癌诊疗指南定稿会刚刚举行，惠川教授作为主要执笔人之一，对于BTC指南有何展望或者规划？
孙惠川教授：既往已经发表了若干共识和指南来规范BTC的治疗。但是这些指南共识都是在几年前制定，已经不太适合现在的治疗模式了。去年发表的肝内胆管癌治疗共识是在TOPAZ-1等方案证实有效之前发布的，因此均面临着更新的需求，需要开始规范BTC治疗方式。期待未来和在座专家一起共同探讨如何规范治疗BTC，和全国专家一起做好指南和质控。
陈拥军教授：感谢3位教授的精彩分享，我们今天一起畅谈了BTC的“首个”和“突破”。相信在各位专家努力下，BTC治疗领域未来可期，一定会为更多患者带来生存希望。
小结
TOPAZ-1研究显示度伐利尤单抗联合GC方案获得OS、PFS和ORR疗效指标的全面改善，开启了晚期BTC的免疫治疗新模式。研究为晚期BTC患者带来生存改善，并为未来BTC相关研究设计提供了参考和借鉴。未来研究中，如何做好患者选择，根据患者特征开展治疗“加减法”研究，寻找疗效预测生物标志物，并将免疫联合方案推及围手术期等治疗情境中是主要探索方向。
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