前言：肝细胞癌（Hepatocellular Carcinoma，HCC）是威胁人类健康的恶性肿瘤之一。近年来，以靶向治疗、免疫治疗为代表的系统治疗迅猛发展，日益丰富，为HCC的治疗提供了更广阔的探索空间。2024年美国临床肿瘤学会胃肠道肿瘤研讨会（ASCO GI）于当地时间1月18-20日在美国加利福尼亚州旧金山隆重举行，本次大会中，HCC晚期和围术期中，多项有关系统治疗的临床研究都报告了新数据，体现了新趋势。【本期GI有约】特邀湖南省人民医院毛先海教授和青岛大学附属医院郭源教授解读相关研究进展，传递前沿发展趋势，指导探索和实践方向。本文整理访谈精要如下，与读者共享专家真知灼见。
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专家简介
湖南省人民医院肝胆医院副院长、肝胆外科主任
中国医师协会外科分会胆道外科专家工作组副组长
湖南省医师协会肝胆外科医师分会会长
湖南省肝胆外科医疗质量控制中心主任
湖南省医学会肝胆外科专业委员会副主委
湖南省肝癌 MDT多学科诊疗联盟执行主席
中国研究型医院学会普通外科专委会委员
中国抗癌协会胰腺癌专委会委员
国家卫健委医学继续教育专委会胆道学组委员
美国外科学院会士（ FACS ）
青岛大学附属医院肝脏中心副主任、肝脏外科主任
主任医师、硕士生导师
美国UCLA大学、日本京都大学访问学者
中国医师协会外科医师分会器官移植围手术期管理专业委员
中国研究型医院学会肝病专业委员会肝癌学组委员
中华医学会肝病学分会第七届委员会终末期肝病学组委员
山东省医师协会肝胆外科分会常委
山东省医师协会器官移植医师分会常委
山东省医师协会普通外科分会委员
山东省医学会普外专业委员会腔镜学组委员
山东省老年医学会肝胆胰外科专业委员会常委
《中华器官移植杂志》 通讯编委
【毛先海教授访谈】
Q1：近年来，HCC的系统治疗快速发展，改善了晚期肝癌患者的预后。随着研究的深入，系统治疗的探索逐渐前移到早中期肝癌，我们也关注到您在本次大会上发表了一项靶免联合在HCC术后高危复发患者辅助治疗的研究结果，请您结合该研究及目前系统治疗在肝癌围手术期的进展，谈一谈系统治疗在HCC围手术期的应用价值？
毛先海教授：肝细胞癌（HCC）是我国常见的恶性肿瘤，其发病率和死亡率分别位于我国恶性肿瘤的第5位和第2位[1]。手术切除是肝癌最常用的根治性治疗手段， 然而术后5年复发率可高达70%[2]，如何评估肝癌患者复发风险并予以个体化的围术期治疗以降低复发，是提高肝癌患者生存率的关键。
肝癌的围手术期治疗，包括术前的新辅助治疗和术后的辅助治疗。新辅助治疗已在肺癌、黑色素瘤、结肠癌等多个瘤种临床研究中取得了很好的疗效，但肝癌尚没有标准的新辅助治疗方案，现有的指南和共识认为，CNLC分期为Ib-IIIA期确定有复发高危因素的患者，可以加入新辅助临床研究或者在经多学科诊疗团队（MDT）讨论下进行新辅助治疗[3]。中国学者们积极探索HCC新辅助治疗，本次大会也报道了两项小样本的肝癌新辅助治疗的II期临床研究[4-5]。这两项研究均选择靶免治疗为基础的治疗方案，结果显示出与其他研究类似的短期疗效和较好的安全性，为HCC新辅助治疗补充了更多的证据。总体来说，肝癌的新辅助治疗尚缺乏高级别的循证医学证据和经验证的长期生存获益。
肝癌的术后辅助治疗一直是学术界探索的热点，但是很遗憾的是目前尚无公认有效预防肝癌复发转移的系统辅助治疗方案，存在巨大未被满足的临床需求。在今年的ASCO GI大会中，我们报告了ALTER-H006这一多中心、前瞻性、单臂II期临床研究的结果[6]，该研究在2022年1月至2023年8月期间共入组了22例行根治性切除的患者，21例患者被纳入符合方案集分析。这些患者的复发高危因素主要包括肿瘤结节≥4个以及血管受侵犯的患者，主要是PVTT中vp1和 vp2以及肝静脉癌栓1-2级的患者，也就是我们CNLC分期中IIb期（n=8，38%）及IIIA期（n=13，62%）的这部分患者，这部分患者在临床术后复发的风险非常高。入组患者在R0切除后4-8周予以PD-L1单抗（TQB2450）+抗血管生成TKI（安罗替尼）的辅助治疗，在患者可耐受及疾病没有进展的情况下，可以进行18周期，也就是大约1年的术后辅助治疗。主要观察的终点是1年的无复发生存（RFS）率。本次我们初步分析的结果显示1年RFS率达到了62.31%，且安全可耐受。这和既往公布的一些历史数据相比，还是有明显的改善趋势的。虽然只是一个小样本量的探索，其初步分析显示出了令人鼓舞的疗效，也为未来进一步开展高级别的临床研究提供了参考。
尽管越来越多的证据表明系统治疗有望打破传统局部治疗的局限性，但亟需高级别的证据证实系统治疗在肝癌围手术期的长期生存疗效和安全性。目前在肝癌的术后辅助治疗有很多III期临床研究在开展，如KEYNOTE-937、CheckMate 9DX等，我们也期待这些高质量的临床研究能为临床诊疗带来更多的参考和启发。
Q2：您和您的团队一直致力于多学科诊疗（MDT）作为临床肝癌诊疗的模式，请您介绍一下在临床实践中，肝癌的MDT诊疗是如何运作的？MDT在肝癌围手术期诊疗中具有怎样的价值？
毛先海教授：正如前文所言，肝癌治疗已经进入综合治疗时代，肝癌的治疗不再是某一种治疗模式的单打独斗，比如将局部治疗和系统治疗相结合的治疗理念备受关注。而本次大会上公布了III期EMERALD-1研究的阳性结果数据[7]，对于适合TACE治疗的不可切除HCC患者，TACE联合免疫+抗血管靶向药物对比单纯TACE可以显著改善无进展生存期（PFS），此项研究有望重塑中期肝癌的治疗格局，同时我们也非常期待后续公布的OS结果能进一步说明，延缓短期进展能转化为长期的生存获益。
肝癌综合治疗开展的前提是结合多学科所长的MDT诊疗。早在2015年，在向华常务副院长和我的共同发起下，我院便成立了肝癌MDT团队，主要工作包括常态化MDT临床门诊、国内外MDT团队交流、肝癌MDT模式推广、肝癌科普体系建立及肝癌临床研究开展五大方面，希望在进一步推动肝癌规范化诊疗体系建立的同时，推广肝癌的早筛、早诊，助力全面提高肝癌患者的整体生存率，与兄弟单位分享经验，共同提高。
而在围术期患者的治疗中，我们的MDT模式可以充分发挥各学科专长，在充分诊断的前提下采取恰当的规范化治疗方案给予患者最大化获益。例如新辅助治疗前，病人需要经MDT团队的术前充分评估，预测患者术后及复发转移风险，平衡新辅助治疗的获益和风险。同时我们会定期开展讨论，评估新辅助治疗的效果，把握好手术切除的时机，以及处理好治疗过程中的不良反应，根据患者的病情及时调整治疗方案。在MDT的帮助下，很多患者都得到了很好的治疗结局，一些患者经过新辅助治疗后达到了病理完全缓解（pCR），并在术后的随访中也保持了长期的优质生存。未来随着围术期系统治疗的进一步成熟，MDT模式在肝癌的治疗中一定会占据更重要的位置。
【郭源教授访谈】
Q1：晚期HCC的系统治疗一直是临床医生关注的热点，结合本次ASCO-GI公布的研究数据，请您谈谈目前晚期HCC系统治疗取得了哪些进展？以及这些最新进展将对我们的临床实践带来哪些影响？
郭源教授：在过去几年中，晚期HCC的系统治疗取得了前所未有的进展。随着免疫检查点抑制剂(ICIs)的应用，打破了由酪氨酸激酶抑制剂（TKI）在肝癌系统治疗中呈统治地位的格局，目前靶免联合方案已经逐渐成为了晚期HCC的优选治疗方案。
本次ASCO GI大会中报道了多项晚期HCC系统治疗的临床研究，包括LEAP-002研究的长期随访数据[8]。在额外随访12个月后（中位随访43.6个月），仑伐替尼+帕博利珠单抗组的中位OS为21.1个月，仑伐替尼+安慰剂组为19.0个月，中位 PFS 分别为8.2个月和8.1个月，ORR分别为26.3%和17.5%。综合看来，其长期随访的结果与主要疗效分析的数据保持一致，帕博利珠单抗联合仑伐替尼组mOS 仍长达21.1月，无新增的安全性信号，提示其临床价值仍不容忽视，也支持该组合联合TACE在中期HCC中进行评估，该 III 期研究LEAP-012正在进行中，我们也期待结果的公布。随着随访时间的延长，仑伐替尼组在本研究中mOS仍达到19个月，也进一步充分证实了仑伐替尼作为肝癌一线治疗的有效性和重要性，对未来一线治疗的对照组选择也带来了挑战。
另一个值得关注的治疗靶点是CTLA-4，本次大会中有一项重要的KEYSTEP-004 研究 [9]，这是一项探索Quavonlimab（CTLA-4单抗）和帕博利珠单抗复合制剂联合仑伐替尼一线治疗晚期HCC的疗效和安全性的多中心2期研究。在经过安全导入阶段确定用药剂量后，总计115例患者纳入了研究，中位随访7.7个月，确认的ORR达到37.4%，包括5例CR。中位DoR为10.6个月，中位PFS为8.2个月，中位OS则达到了22.1个月，12个月的PFS率和OS率分别为32.2%和65.2%。最常见的治疗相关不良反应（TRAEs）为高血压（35.7%）和腹泻（27.8%）。总体看来该联合模式用于晚期肝细胞癌一线治疗安全性可控，有待于后续研究进一步的验证。
总体而言，以免疫为基础的联合方案仍是目前晚期HCC的标准治疗，针对不同药物靶点、不同药物作用方式、不同药物联合策略的临床研究正在进行中。无论哪一种治疗方式，其最终目的均为延长患者的生存期。期待未来新的作用机制的药物、更高效的药物作用途径和更优异的联合药物疗法的出现，为患者带来更多生存获益。
Q2：本次ASCO-GI中晚期HCC治疗还有哪些您比较关注的研究？请您结合这些研究谈谈HCC治疗未来的探索方向？
郭源教授：肝癌治疗中一个常见问题是，很多肝癌患者往往会经历漫长的慢性肝炎-肝硬化-肝癌的过程，肝功能储备较差。而目前肝癌的大型3期研究多在肝功能储备良好的患者（即没有腹水的Child-Pugh A级）中进行，针对Child-Pugh B级患者的证据较少，临床指南同样没有明确推荐的系统治疗方案。在临床实践中，相当大比例的Child-Pugh B级患者可能从系统治疗中获益。本次大会有多项研究对于系统治疗在Child-Pugh B级患者中的疗效和安全性进行了探索。一项美国单中心回顾性研究分析了Child-Pugh B的患者接受T+A的疗效[10]；另一项回顾性分析探索了Child-Pugh B肝硬化患者接受索拉非尼、纳武利尤单抗与仑伐替尼的疗效[11]；韩国的真实世界REFINE研究也同样报告了Child-Pugh B亚组患者接受瑞戈非尼治疗的疗效[12]。从这三个研究来看，肝功能较差的患者仍然可以从系统治疗中获益，但部分研究提示对于这类患者更需要注意做好安全管理。我们也期待有更多高级别的循证，对这部分人群的用药选择进行指导。
此外随着肝癌治疗进入“免疫治疗时代”，寻找更多有效预测生物标志物，寻找及筛选最佳获益人群同样也是目前肝癌治疗研究的焦点。本次大会报道了多项预后预测因子的探索研究。一项美国回顾性研究通过对116例晚期HCC患者进行二代测序[13]，发现端粒酶逆转录酶(TERT)启动子或CTNNB1突变分别是靶免联合或靶向单药治疗应答的预测因子。一项日本的研究指出[14]，CD8高表达和TIM3低表达与更好的免疫治疗疗效相关。韩国的一项研究则通过AI筛选免疫治疗疗效更好的炎症免疫表型患者，证明肿瘤内 TIL 富集的患者ICI单药治疗PFS更长，而肿瘤内皮细胞密度则与A+T治疗的PFS特异性相关[15]，约旦的一项研究也强调了炎症相关的差异表达基因与患者预后间的联系[16]。纽约的研究者则报告了一种新的预后指标Agrin，这是一种在HCC中经常过表达和分泌的蛋白多糖，研究者指出其可能具有较AFP更优的预后价值[17]。
尽管大会报道了几种潜在的标志物来预测肝癌患者对治疗的应答，但目前用于指导患者治疗选择的生物标志物仍然较少，且都尚未应用于临床。考虑到预测HCC治疗应答的复杂性，未来仍需要应用结合组织病理学、基因遗传学、影像学和人工智能等多种方法进行筛选，期待未来有更多的探索结果可以应用于临床实践，进一步改善患者的生存结局。
总之，肝癌是一种在长期慢性病程背景下发生的恶性肿瘤，存在较大异质性，患者的疾病分期、体能状态、肝功能状态等，以及不同方案的疗效和安全性，都是临床医生在为患者进行个体化治疗时需要考虑的问题。生物标志物可以帮助临床医生更好的筛选治疗获益人群，指导患者用药，但遗憾的是目前其在肝癌治疗中的应用还处于探索阶段，需要开展确证性研究和临床试验以验证。期待未来更多数据的公布，指导临床医生实现精准治疗。
[1] WHO. Globocan 2020.
[2] Villanueva A. Hepatocellular Carcinoma.N Engl J Med. 2019 Apr 11;380(15):1450-1462.
[3] 肝细胞癌新辅助及转化治疗中国专家共识. 《肝癌电子杂志》.2022年第9卷第1 期.
[4] Kuang Ming, et al. Neo-adjuvant tislelizumab combined with lenvatinib treatment for resectable, recurrent hepatocellular carcinoma. 2024 ASCO GI. Poster 517.
[5] Jia-Yi Wu, et al. Perioperative lenvatinib combined with tislelizumab plus transcatheter arterial chemoembolization in resectable hepatocellular carcinoma with high-risk of recurrence: A prospective, single-arm, phase 2 trial. 2024 ASCO GI. Poster 503.
[6] Xianhai Mao, et al. Preliminary results of ALTER-H006: A phase II study of TQB2450 plus anlotinib as adjuvant therapy in hepatocellular carcinoma (HCC) with high risk of recurrence after radical resection. 2024 ASCO GI. Poster 494.
[7] Lencioni R, et al. EMERALD-1: A phase 3, randomized, placebo-controlled study of transarterial chemoembolization combined with durvalumab with or without bevacizumab in participants with unresectable hepatocellular carcinoma eligible for embolization. 2024 ASCO GI. LBA432.
[8] Richard S. Finn, et al. Lenvatinib plus pembrolizumab versus lenvatinib alone as first-line therapy for advanced hepatocellular carcinoma: Longer-term efficacy and safety results from the phase 3 LEAP-002 study. 2024 ASCO GI. #482.
[9] Lorenza Rimassa, et al. Coformulated quavonlimab and pembrolizumab (pembro) in combination with lenvatinib (lenva) as first-line (1L) therapy for patients (pts) with advanced hepatocellular carcinoma (HCC): Phase 2 KEYSTEP-004 study. 2024 ASCO GI. #484.
[10] Jay Parekh, et al. A single-center, real-world experience of atezolizumab plus bevacizumab as first-line therapy in patients with unresectable hepatocellular carcinoma, including patients with advanced cirrhosis. 2024 ASCO GI. #445.
[11] Moses Andrew Alfaro, et al. First-line therapies in a Latino-rich cohort of US patients (pts) with hepatocellular carcinoma (HCC) and Child Pugh B (CPB) cirrhosis. 2024 ASCO GI. #453.
[12] Yoon Jun Kim, et al. Analysis of patients (pts) with unresectable hepatocellular carcinoma (uHCC) and Child–Pugh (CP)-B liver function treated with regorafenib in routine clinical practice in the observational REFINE study. 2024 ASCO GI. #452.
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[14] Mitsuo Shimada, et al. The combination of CD8 and TIM3 expression to predict survival outcomes in hepatocellular carcinoma. 2024 ASCO GI. #543.
[15] Hong Jae Chon, et al. Artificial intelligence (AI)-powered tumor microenvironment (TME) analysis to identify potential biomarkers for ICIs with or without bevacizumab in hepatocellular carcinoma (HCC). 2024 ASCO GI. #549.
[16] Nour Al-Bzour, et al. Inflammation gene signature to predict survival outcomes in hepatocellular carcinoma (HCC): A machine-learning approach. 2024 ASCO GI. #551.
[17] Ankita Kapoor, et al. Agrin as a prognostic biomarker in hepatocellular carcinoma. 2024 ASCO GI. #559.
审批编号：MI-PD1-5568-CN
过期日期：2025-1-31
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