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王燕教授：上下求索，无限生机——深剖免疫治疗特点，践行规范化免疫诊疗，助力实现最大化临床获益

03月13日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

近年来，免疫治疗在肺癌领域取得了巨大的进展，不仅显著改善了肺癌患者的生存获益，也深刻改变着肺癌的临床诊疗实践。随着免疫治疗在肺癌治疗中的地位日益凸显，推动免疫治疗规范化用药变得愈发重要。

为了让更多临床工作者及患者正确认识免疫治疗，掌握规范化的免疫治疗手段，深入推进免疫持续治疗观念，CSCO免疫治疗专家委员会牵头领域内临床专家及药学专家，齐力打造《CSCO-“拯救生命的另一半”肺癌免疫治疗持续用药规范化白皮书》，全方位展现我国肺癌免疫治疗持续用药的真实状况，发现临床实践中尚未被解决的问题，进一步推动临床治疗规范化，使更多临床工作者正确认识、掌握并规范化使用免疫治疗手段。

【肿瘤资讯】特别邀请中国医学科学院肿瘤医院王燕教授接受专访，从专业角度解析免疫治疗特点及三阶段治疗模式带来的临床获益，以启迪临床诊疗思维，切实提高肺癌患者的生存获益。

王燕

主任医师，博士研究生导师

中国医学科学院肿瘤医院内科
中国临床肿瘤学会（CSCO）理事
中国抗癌协会肺癌专业委员会委员
北京肿瘤防治研究会转化医学分委会主任委员
北京抗癌协会肺癌专业委员会副主任委员
北京癌症防治学会肺癌免疫治疗专业委员会副主任委员
北京肿瘤学会肺癌专业委员会副主任委员
北京肿瘤防治研究会药物不良反应管理分委会常委
《中国肺癌杂志》和《英国医学杂志中文版》编委

明晰免疫治疗特点，把握疗效评估时机

王燕教授：与化疗及其他直接抗肿瘤治疗方式相比，免疫治疗的起效时间相对较长，作用持续时间也较长，这主要与其作用机制相关。以免疫检查点抑制剂（特别是PD-1/PD-L1单抗）为主的免疫治疗，主要通过激活人体的自身免疫系统来抗击肿瘤，即免疫治疗必须通过激活人体内的T细胞才能杀伤肿瘤细胞。而免疫治疗需要经历抗原递呈，T细胞活化、增殖、迁移以及杀伤肿瘤细胞等多个环节，其疗效不似化疗直接杀伤肿瘤细胞般立竿见影。另外，由于不同患者间个体差异明显，T细胞的数量、功能、活化时间、增殖水平均因人而异，因此临床上部分较早产生足量激活T细胞的患者可在治疗早期就观察到疗效，但同时也有一部分患者可能需要更长的时间才能观察到免疫治疗的效果。既往真实世界研究结果表明，免疫联合化疗一线治疗晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的中位至缓解时间（TTR）通常在2个月左右，但TTR波动范围较大，短则1-2周，长则几个月。

目前根据指南推荐，免疫治疗多数选择与化疗相同的首次评估时间，即在治疗2周期后进行首次疗效评估。但此时临床中部分患者疗效评估可能为疾病稳定（SD），导致临床医生因担心治疗效果而停止免疫治疗。实际上，首次疗效评估为SD，并不等于治疗无效，大部分患者在坚持治疗后，亦可获得缓解。在RATIONALE-304研究关于肿瘤缓解特征探索性分析中显示^[1]，首次疗效评估时，50.8%的患者达到部分缓解（PR），另外49.2%的患者则是在坚持治疗至第4周期后陆续达到PR。可以说，在所有获得PR的患者中，近一半的患者出现在免疫治疗2周期后，而另外一半患者则在免疫治疗4周期后达到PR。

此外，早在2019年发表的一项大型探索性研究中，就有研究者观察到类似现象。该研究发现^[2]，免疫治疗达到PR的患者中，约40%（28/76）是在治疗3个月后陆续达到缓解的。而POSEDION研究的回顾性分析中也同样观察到^[3]，首次评估（即联合治疗2周期后）达到SD的患者中，20%~30%的患者在治疗4周期后达到PR。因此，在免疫治疗中，首次评估未达到缓解的患者，不可过早更换治疗方案，应至少坚持用药至4周期，再进行一次疗效评估。这样既符合临床实践，也相当于为患者增加了一次获益机会。

坚持免疫规范用药，创造更长生存可能

王燕教授：免疫治疗的作用具有持续性，但这并不意味着免疫治疗可以间断，因为随着PD-1/PD-L1单抗的不断消耗，需要持续补充PD-1/PD-L1单抗巩固、维持免疫治疗的效果。首先，人体内T细胞是不断增殖更新的，需要持续补充外源性PD-1/PD-L1单抗，以确保持续阻断新增T细胞的PD-1/PD-L1通路；其次，PD-1单抗在与配体结合后会不断内化，需要更多PD-1单抗才能保证现有T细胞的持续激活；最后，在肿瘤微环境中，巨噬细胞通过FcγR不断吞噬PD-1/PD-L1单抗，这也是需要补充PD-1/PD-L1单抗的重要原因。因此，持续用药对于维持免疫治疗疗效至关重要。

RATIONALE-304研究肿瘤缓解特征探索性分析中显示^[1]，在获得缓解后持续治疗的患者中，75%达到肿瘤进一步退缩，50%肿瘤进一步退缩超15%，20%以上肿瘤进一步退缩超30%。可见，获得PR的患者肿瘤缩小程度并不相同，且不同缓解程度带来的临床获益程度亦不相同。在RATIONALE-304研究中，根据肿瘤缩小比例，将缓解患者分为缩瘤比例30%-50%、50%-70%、＞70%。随着肿瘤缩小比例增加，缓解患者的无进展生存期（PFS）逐渐延长。肿瘤缩小比例为30%-50%的缓解患者，中位PFS为9个月左右；肿瘤缩小比例为50%-70%的缓解患者，中位PFS约为11.3个月；肿瘤缩小比例＞70%的缓解患者，中位PFS尚未达到。可见，缩瘤程度越高，患者从免疫治疗中的获益越多，而持续免疫治疗可以增加患者的缓解深度。另外RATIONALE-304研究还发现，患者从首次缓解到获得最大程度缓解的中位治疗时间为3.6个月，即患者在达到缓解后，应持续治疗约5周期。这也提示在临床治疗中，获得缓解的患者应至少再坚持免疫治疗5周期，进一步巩固疗效，以期达到最大缓解深度，从而为患者带来更长PFS及OS获益。

此外，KEYNOTE-189^[4]、KEYNOTE-407^[5]等研究的长期随访数据也显示，接受2年免疫治疗的患者达到长生存获益的比例明显增加，3年/5年的生存率明显高于免疫治疗少于2年的患者群体。这亦提示，持续免疫治疗能够为患者带来更持久的生存获益。

因此，在患者的疗效评估达到缓解后，不能轻易停止免疫治疗。需要综合考虑指南推荐、循证医学证据，以及患者个体情况等因素，做出综合、精准的判断，尽可能维持免疫治疗至少2年来巩固临床疗效，为患者赢得更长生存提供更多的机会。

践行三阶段治疗模式，推动临床免疫规范化诊疗

王燕教授：近期发表的RATIONALE-304研究肿瘤缓解特征探索性分析深挖了至缓解时间、缓解深度等数据，阐释了免疫治疗缓解模式，并发现了两大现象：其一，免疫治疗周期越长，患者获得缓解的机会越大；其二，肿瘤缓解比例越高，患者从免疫治疗中的获益程度越大，PFS越长。然而，现实中免疫治疗的规范应用并不尽如人意，临床诊疗中仍然存在用药时间短、疗程不足的问题，相当一部分患者的平均用药时长仅为4个周期左右，远低于免疫治疗的临床指南及共识的推荐时长。因此推动免疫治疗的规范化、科学化实践迫在眉睫。

为全面了解我国肺癌免疫治疗临床应用现状，挖掘临床中存在的实际问题，CSCO（中国临床肿瘤学会）携手肺癌领域专家，在全国范围内发起大规模调研，涵盖免疫治疗方案选择、疗效评估、持续治疗等多项内容，并基于调研结果齐力打造了《CSCO-“拯救生命的另一半”肺癌免疫治疗持续用药规范化白皮书》。针对免疫治疗的规范应用，专家组提出如下倡议：对于首次疗效评估为SD的患者推荐继续治疗，在4周期导入治疗后再评估，才能更准确判断患者免疫治疗是否获益，应充分了解免疫反应的个体化差异，提前终止免疫治疗潜在影响患者免疫治疗的获益；同时，在患者出现首次缓解后，建议继续进行更多周期巩固治疗，有望达到最大深度的缓解；最后，对于疾病控制良好的晚期NSCLC患者，应继续免疫治疗至疾病进展或出现不可耐受的毒性，条件满足的情况下建议治疗至2年，在持续进行免疫治疗的过程中，患者的获益有望进一步提升。

总之，免疫治疗具有应答持久、延迟反应等特点，临床需要不断推动免疫规范化诊疗发展，提高医生对免疫治疗的正确认知，使临床治疗有据可依，依据而行，从而使患者获益最大化，助力患者实现长期生存目标。

参考文献

[1] 陆舜, 余新民, 胡艳萍, 等. 替雷利珠单抗联合化疗一线治疗局部晚期或转移性非鳞状非小细胞肺癌的肿瘤缓解特征[J]. 中华肿瘤杂志, 2023,45(4):358-367. DOI: 10.3760/cma.j.cn112152-20220928-00662.
[2] Gauci ML, Lanoy E, Champiat S, Caramella C, Ammari S, Aspeslagh S, Varga A, Baldini C, Bahleda R, Gazzah A, Michot JM, Postel-Vinay S, Angevin E, Ribrag V, Hollebecque A, Soria JC, Robert C, Massard C, Marabelle A. Long-Term Survival in Patients Responding to Anti-PD-1/PD-L1 Therapy and Disease Outcome upon Treatment Discontinuation. Clin Cancer Res. 2019 Feb 1;25(3):946-956. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-18-0793. Epub 2018 Oct 8. PMID: 30297458.
[3] ELCC 2023 12MO.
[4] Marina C. Garassino, Shirish Gadgeel, Giovanna Speranza, et al. Pembrolizumab Plus Pemetrexed and Platinum in Nonsquamous Non–Small-Cell Lung Cancer: 5-Year Outcomes From the Phase 3 KEYNOTE-189 Study. Journal of Clinical Oncology 2023:JCO.22.01989.
[5] 5-year update from KEYNOTE-407: Pembrolizumab plus chemotherapy in squamous non-small cell lung cancer (NSCLC). ESMO 2022 974MO.

责任编辑：肿瘤资讯-CY
排版编辑：肿瘤资讯-邓文普

03月21日

王洪艳

山西省中西医结合医院 | 肿瘤内科

免疫治疗的经验及应用前景越来越广泛了