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彭健宏教授：ct DNA在结直肠癌的个体化治疗管理中具有重要意义，期待更多随机试验结果的出炉，其临床价值将更加明确。

01月25日

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本期解读文献：ctDNA在结直肠癌中的临床应用

本期解读嘉宾：中山大学肿瘤防治中心 -彭健宏教授（第三届35under35选手）

观点

ct DNA对结直肠癌的个体化治疗管理有重要意义。对于可获得肿瘤根治的患者，DNA可准确检测微小残留病灶( MRD)，有效地预测肿瘤复发，ct DNA阳性提示复发风险增高。同时ct DNA可比放射学、癌胚抗原等传统方法更早检测到肿瘤复发。更重要的是，利用ct DNA指导辅助治疗的选择。术后或综合治疗后ct DNA阳性患者，接受辅助化疗者有更好的预后。而对于ct DNA阴性的患者，辅助化疗不仅没有带来生存获益，反而增加了毒副作用。因此，根据术后ct DNA是否检出，选择接受或不接受辅助化疗，总体预后优于非ct DNA指导的患者。对于不能获得肿瘤根治的患者，ct DNA能够评估患者的总体预后，ct DNA升高提示预后较差。对于组织不能提供基因信息的患者，ctDNA可提示肿瘤组织的基因变异状态。对于晚期结直肠癌患者，ct DNA能够指导全身治疗策略。治疗期间对ct DNA检测可提示早期治疗效果，检测治疗耐药相关的基因突变，指导后续治疗。虽然ctDNA指导治疗选择在现实应用中的障碍，例如对融合突变和拷贝数变异检测敏感性不高且检测费用高昂，但我们相信随着多项随机试验的结果即将出炉，ctDNA指导治疗的临床价值将变得越来越明确。

彭健宏

副主任医师

肿瘤学博士，硕士研究生导师
广东省抗癌协会大肠癌专业委员会青年委员会秘书
广东省肿瘤性疾病医疗质量控制中心结直肠癌专家委员会委员
广东省精准医学应用学会胃肠肿瘤分会委员
广东省基层医药学会结直肠专委会委员
第六届全国优秀青年肿瘤医师 35 under 35 最具潜力青年肿瘤科医生
专长结直肠癌外科治疗，结直肠癌肝转移综合治疗，胃肠道间质瘤综合治疗。发表SCI论文多篇。《Gastroenterology Report》和《中华胃肠外科杂志》青年编委。主持和参与多项省部级科研基金。

Clinical application of circulating tumour DNA in colorectal cancer

ctDNA在结直肠癌中的临床应用

来源：Lancet Gastroenterology & Hepatology

循环肿瘤DNA（ctDNA）检测推动了结直肠癌（CRC）个体化治疗的发展。不论在早期还是晚期疾病中，ctDNA的作用在逐步被发现和证实。《柳叶刀-胃肠病学和肝脏病学》（Lancet Gastroenterol Hepatol）发表综述，系统概括了ctDNA临床应用的证据和问题。

概述

ctDNA已经成为良好的临床工具。ctDNA半衰期为2小时，因此成为反映肿瘤负荷的动态生物标志物。同时其具有高敏感性和特异性，并可发现肿瘤特异性基因特征和表观遗传异常，因此具有超越传统标志物的临床应用潜力。

可根治性疾病

Ⅰ~Ⅲ期结肠癌

多项研究显示ctDNA较标准临床病理学因素具有更准确的复发预测价值。术后或化疗后ctDNA阳性和显著降低的无复发生存（RFS）相关。辅助化疗可使部分术后ctDNA阳性转为阴性，转化率约为17%~50%。大型观察性研究GALAXY显示CRC患者术后ctDNA阳性和更差的无病生存期（DFS）相关，接受辅助化疗可为ctDNA阳性患者带来获益。GALAXY子集中，未达到ctDNA清除的患者较清除患者DFS更差。分子残留病（MRD）阳性患者中，未接受辅助化疗是最显著预后不良因素。
DYNAMIC研究是第一项报道ctDNA指导Ⅱ期结肠癌患者辅助化疗的随机对照研究。结果显示和标准治疗组相比，ctDNA指导组更少患者接受辅助化疗（15% vs 28%）而无损2年RFS（93.5% vs 92.4%）。同时，ctDNA指导组中，ctDNA阳性患者接受辅助化疗具有获益。这是第一项证实ctDNA指导治疗可减少辅助化疗使用而不损害生存结局的随机研究。

局部进展期直肠癌

STELLAR、GEMCAD 1402等多项研究显示新辅助治疗后及术后ctDNA阴性患者较阳性患者具有更佳RFS，新辅助治疗后ctDNA阳性患者也有更高的病理完全缓解（pCR）率。

可切除CRC肝转移（CRLM）

多项研究显示ctDNA阳性和阴性的术后CRLM患者RFS具有显著差异。辅助化疗后ctDNA清除患者较持续阳性患者具有更佳5年RFS。

分子复发监测

ctDNA较影像学复发的中位领先时间为1.7~11.5个月。但在临床应用前需要开展将ctDNA添加至标准监测的前瞻性研究。

非根治性疾病

预后

诊断mCRC时更高的ctDNA水平和更差预后相关。但是目前还没有关于高ctDNA的标准定义。

肿瘤基因型

多项研究显示血浆和肿瘤组织的RAS检测一致率可以达到90%以上，但是仅腹膜或肺转移患者一致率较低。同时无论组织还是ctDNA检测为RAS野生型患者，接受抗EGFR治疗均有类似的无进展生存期（PFS）。此外ctDNA在BRAF V600E突变、HER2扩增等基因检测方面也和组织具有较好一致率。

评估早期治疗反应

有研究显示系统治疗后ctDNA明显降低（基线到1个治疗后期≥10倍）和影像学反应显著相关。系列ctDNA分析可能在后线治疗中具有更大用途，以便及早发现治疗失败和更换方案。这一方法正在TACT-D和Rapid 1研究中探索。

发现靶向药物耐药和治疗再挑战时机

多项研究显示ctDNA可检测到接受抗EGFR治疗RAS野生型患者的获得性耐药突变，并可发现基于不同治疗因素的基因组异常特征。前瞻性研究显示ctDNA为基础的RAS分析可选择从抗EGFR三线再挑战中获益的患者。CHRONOS、CRICKET、CAVE等研究均显示ctDNA检测无耐药突变患者可从再挑战中获益。

真实世界中ctDNA指导治疗决策的障碍

目前有多个问题仍有待解答，包括ctDNA在指导T4更高危患者中的作用，重复ctDNA为基础的MRD检测增加阴性预测值的价值，ctDNA检测融合和拷贝数改变的低敏感性，低肿瘤负荷、腹膜转移、局部复发等患者的ctDNA检出，以及ctDNA指导治疗的经济效应等。

总结

ctDNA使得更为个体化的治疗成为可能。对于早期疾病，强证据支持ctDNA作为复发风险、辅助治疗疗效和发现临床复发的标志物。对于转移性疾病，ctDNA可检测分子特征，发现可从抗EGFR再挑战中获益的患者，并在早期监测治疗反应。目前多项随机研究正在进行，ctDNA指导治疗的应用将不断精准化。

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*已经开放肺癌、乳腺癌、消化系统肿瘤领域，后续将陆续开放其他瘤种

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