2023年靶向和免疫治疗在早期非小细胞肺癌（NSCLC）领域取得了丰硕成果，多项大型III期临床研究有望改变目前的临床实践，同时在早期治疗领域也有多种未知问题有待继续探索和深究。【肿瘤资讯】特邀首都医科大学附属北京胸科医院胡瑛分享前沿进展及未来研究方向。
本期特邀专家—胡 瑛
首都医科大学附属北京胸科医院肿瘤二科病区负责人
公共管理学硕士，美国内华达大学访问学者
北京健康促进会肺癌诊疗专家委员会主任委员
中国老年保健协会胸部肿瘤精准治疗分会副主任委员
中国医药教育协会肿瘤化学治疗专业青年委员会副主任委员
北京肿瘤防治研究会癌症早筛早诊早治分委会副主任委员
北京癌症防治学会科普教育专业委员会副主任委员
北京癌症防治学会呼吸道肿瘤药物不良反应管理专业委员会副主任委员
中国抗癌协会肺部肿瘤整合康复专委会常务委员
中国医疗保健国际交流促进会肺癌防治分会常务委员
中国抗癌协会肿瘤防治科普专业委员会委员
中国抗癌协会恶性间皮瘤专业委员会委员
CSCO老年肿瘤防治专业委员会委员
辅助靶向治疗领域研究进展解读
胡瑛：在EGFR-TKI辅助治疗领域，既往研究显示，EGFR突变早期NSCLC患者具有较短的无病生存期（DFS），即使接受了既往标准含铂辅助治疗，DFS延长并不令人满意。因此研究者最早就探索了EGFR-TKI用于此类患者辅助治疗的疗效。BR19是首个评估第一代EGFR-TKI辅助治疗疗效的III期研究，但遗憾的是该研究未取得DFS和总生存期（OS）获益，因而研究提前终止，未筛选EGFR敏感突变人群是该研究失败的主要的原因之一。之后开展的III期ADJUVANT/CTONG1104探索了吉非替尼对比化疗用于II-IIIA期EGFR突变NSCLC患者的疗效。结果显示，试验组中位DFS显著延长，但OS未取得显著获益。II期EVAN研究探索了IIIA期EGFR突变NSCLC厄洛替尼对比化疗辅助治疗的疗效。结果显示，试验组和对照组的中位DFS分别为 42.4 vs. 21.0个月（HR=0.27，P<0.0001），试验组和对照组的中位OS分别为 84.2 vs. 61.1个月（HR=0.32）。III期EVIDENCE研究评估了埃克替尼辅助治疗对比化疗用于II-IIIA期EGFR突变患者的疗效，研究结果证实了EGFR-TKI的DFS获益，试验组和对照组的中位DFS分别为47.0 vs. 22.1个月（HR=0.36，P<0.0001）。
III期ADAURA研究探索了奥希替尼辅助治疗对比化疗用于IB-IIIA期EGFR突变NSCLC患者的疗效[1]。中期分析时，中位DFS未达到，奥希替尼可降低患者疾病复发或死亡风险（HR=0.17，P<0.001），在总人群中也观察到DFS获益（HR=0.20，P<0.001）。2023 ASCO大会上研究公布5年随访结果，结果显示，总人群中奥希替尼组和安慰剂组的中位OS均尚未达到，两组的5年OS率分别为88%和78%（HR=0.49, P<0.0001）。在II-IIIA期患者中，两组的5年OS率分别为85% vs 73%（HR=0.49, 双侧P=0.0004）。既往大多数研究给予EGFR-TKI辅助治疗2年，ADAURA给予了3年辅助治疗，该研究取得了OS阳性结果，我们仍然期待可看到更多研究能取得OS获益。在EGFR-TKI新辅助靶向治疗领域，EMERGING/CTONG1103研究和NeoADAURA研究目前取得研究结果不理想，期待更多研究数据的公布。
关于ALK-TKI靶向治疗研究进展，III期ALCHEMIST、III期ALINA等研究正在开展中以评估ALK-TKI辅助治疗的疗效。2023 ESMO大会上，ALINA研究公布结果[2]，这是一项全球性、III期、开放标签随机试验，旨在评估阿来替尼和含铂化疗辅助治疗完全切除ALK阳性NSCLC患者的疗效和安全性。研究纳入ECOG PS为0/1，完全切除的IB (≥4cm)-IIIA期ALK阳性NSCLC患者，患者接受阿来替尼或每含铂化疗，至多4周期。主要终点是DFS。中位随访27.8个月时，在Ⅱ~ⅢA期患者中，与含铂化疗（44.4个月）相比，阿来替尼（未达到）明显改善DFS（HR 0.24）。在ITT患者中，相比含铂化疗（41.3个月），阿来替尼（未达到）明显改善DFS（HR 0.24）。此外，在术前新辅助或其他驱动基因突变早期治疗领域，关于靶向治疗更多探索正在开展中，例如II期ALNEO、II期NAUTIKA1、III期LIBRETTO-432等研究，期待靶向治疗能在更多早期患者中开展更多研究并取得更好获益。
免疫全程治疗为早期患者带来更优疗效，期待长期生存获益
胡瑛：在早期NSCLC领域，2023年的重磅研究进展主要集中在免疫治疗领域，且主要聚焦早期可切除患者围手术期“夹心饼”治疗模式，2023年有多项研究公布结果，包括AEGEAN、Neotorch、KEYNOTE-671、RATIONALE-315和CheckMate-77T研究[3-5]，这些结果为此类患者的治疗带来了重要循证依据。其中，RATIONALE-315研究结果亮眼，最值得关注。
RATIONALE-315研究是替雷利珠单抗首次公布早期肺癌围手术期的一项大型III期研究，研究全部纳入中国人群，将为中国临床实践提供直接指引。该研究旨在评估可切除Ⅱ-ⅢA期NSCLC患者接受替雷利珠单抗联合含铂双药化疗“新辅助+辅助”围术期免疫治疗的疗效和安全性。主要终点为主要病理缓解（MPR）和无事件生存期（EFS）。RATIONALE-315研究先后在2023 ESMO大会、2024 ESMO Virtual Plenary大会及2024 ELCC大会上多次公布研究数据。结果显示，替雷利珠单抗+化疗显著改善患者的MPR率（56.2% vs 15.0%，P<0.0001）、pCR率（40.7% vs 5.7%，P<0.0001）和手术率（84.1% vs 76.2%），MPR率、pCR率、手术率在数值上均达到同类最佳，且替雷利珠单抗+化疗可显著延长患者EFS（HR=0.56），显著降低患者疾病进展/复发/死亡风险达44%，首次OS分析即显示出良好的延长趋势（HR=0.62）。该结果为早期肺癌患者的优选方案提供了大型III期临床研究证据。
CheckMate-816研究既往为新辅助免疫治疗提供循证医学证据，但该研究仅评估了新辅助免疫联合化疗的疗效。“术前新辅助＋术后辅助全程免疫治疗”的疗效和安全性是临床上需要解答和探索的问题。CheckMate-77T研究评估了同种免疫药物用于围手术期全程管理的疗效和安全性。结果显示，中位随访 25.4 个月时，试验组和对照组的中位EFS分别为未达到vs 18.4个月（HR=0.58，P=0.00025），试验组的pCR率（25.3% vs 对照组4.7%）和MPR率（35.4% vs 对照组12.1%）得到改善。III期KEYNOTE-671在ESMO会议上公布OS结果。中位随访时间36.6个月时，试验组和对照组的中位OS分别为未达到和52.4个月（HR=0.72）。
总体而言，免疫治疗在早期肺癌领域的大型临床研究结果共同证实了其优效性以及未来为患者带来更好生存的潜力。在免疫治疗的加持之下，希望围手术期更加系统、更加全面的治疗为更多早期患者带来治愈、更好的生活质量和更长的生存期。
未来可期，精准治疗用于早期肺癌仍有更多探索空间
胡瑛：关于免疫治疗在围术期的研究均是基于铂类化疗的联合策略，对于临床实践中无法耐受化疗/拒绝接受化疗的患者，临床治疗策略仍有不足。
关于辅助/新辅助的治疗持续时间，例如对于新辅助和辅助免疫治疗时间，目前没有研究明确给出具体治疗持续时间对疗效和患者获益的影响，应采用何种指标确定治疗持续时间也是悬而未决的问题。
目前大部分研究采用了 MPR或pCR作为临床研究的主要终点，而 MPR或pCR作为替代终点是否能真正意义上代表EFS尤其是OS的长期获益，值得探索。目前多项研究显示出pCR率或MPR率约有10-20倍的提升，一方面这显示了免疫治疗的卓越疗效，另一方面我们期待这种疗效的提高可转化为OS获益。
另外，其他罕见靶点疗法在早期肺癌领域的疗效仍未知，继EGFR、ALK之后，希望有更多罕见靶点疗法在为晚期患者带来获益的同时，也能在早期患者中开展更多的探索，期待看到相关研究新进展。
[1]de Scordilli M, Michelotti A, Bertoli E, et al.Targeted Therapy and Immunotherapy in Early-Stage Non-Small Cell Lung Cancer: Current Evidence and Ongoing Trials. Int J Mol Sci. 2022 Jun 29;23(13):7222. doi: 10.3390/ijms23137222. PMID: 35806230; PMCID: PMC9266864.
[2] Wu Y L, et al. Overall survival analysis from the ADAURA trial of adjuvant osimertinib in patients with resected EGFR mutated (EGFRm) stage IB–IIIA non-small cell lung cancer (NSCLC). ASCO 2023, LBA3.
[3]Dongsheng Yue，et al. LBA58 - Pathological response to neoadjuvant tislelizumab (TIS) plus platinum-doublet (PtDb) chemotherapy (CT) in resectable stage Ⅱ-ⅢA NSCLC patients (pts) in the phase Ⅲ (Ph3) RATIONALE-315 trial. 2023 ESMO.
[4]T. Cascone, et al. abstr LBA1-CheckMate 77T: Phase III study comparing neoadjuvant nivolumab (NIVO) plus chemotherapy (chemo) vs neoadjuvant placebo plus chemo followed by surgery and adjuvant NIVO or placebo for previously untreated, resectable stage II–IIIb NSCLC. 2023 ESMO.
[5]J.D. Spicer et al.Overall survival in the KEYNOTE-671 study of perioperative pembrolizumab for early-stage non-small-cell lung cancer(NSCLC).2023 ESMO.
排版编辑：肿瘤资讯-IRIS
苏公网安备 32059002004080号
