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【超凡联盟】刘鲁迎教授：探索局晚期胃癌转化治疗新策略，免疫联合放化疗带来新选择

04月29日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

手术切除仍是胃癌治疗中重要的根治性手段，但由于我国胃癌患者在初诊时多数已处于中晚期，部分胃癌或胃食管结合部腺癌患者在诊断时存在不可切除的限制。对于不可切除的局部晚期患者，转化治疗为延长该类患者生存提供了新的治疗策略。特别随着免疫检查点抑制剂的发展，免疫治疗联合放化疗在转化治疗中展示出可喜初步成果。【肿瘤资讯】特别邀请到浙江省肿瘤医院的刘鲁迎教授，就进展期胃癌或胃食管结合部腺癌转化治疗探索进行分享。

本期特邀专家—刘鲁迎教授

刘鲁迎

主任医师

浙江省肿瘤医院腹部放疗科副主任（主持工作）
中国医师协会放射肿瘤治疗医师分会第二届委员会胃肠肿瘤放疗学组委员
中国医师协会结直肠肿瘤专业委员会放射治疗专委会委员
中华医学会放疗分会胃肠学组委员浙江省医学会放疗专委会委员
浙江省抗癌协会肿瘤转移专业委员会常委
浙江省抗癌协会大肠癌专业委员会委员
浙江省抗癌协会血液淋巴专业委员会委员
浙江省数理医学学会胃癌专业委员会常委
吴阶平基金会中西医结合营养专委会委员

致力于局部晚期胃癌更好疗效，转化治疗初步探索带来新希望

刘鲁迎教授：我国是胃癌发病人数最多的国家，约占全世界胃癌患者数的42%^[1]，而死亡病例亦约占全世界的48%。对于我国而言，胃癌是一个巨大的疾病负担。我国胃癌患者的整体预后较差，相较于日本、韩国等高达60%以上的5年生存率，我国胃癌患者的5年生存率仅为35%左右。这与我国胃癌早筛不普及相关。我国多数胃癌患者在初诊时已处于中晚期，中国胃肠肿瘤外科联盟收集全国85家医学中心88340例胃癌手术患者的资料显示，我国局部进展期胃癌比例高达70.8%^[2]。

目前，手术治疗仍是胃癌唯一根治的治疗手段，但对于病情处于局部晚期阶段的患者，手术切除难度较大且复发率较高。为提高胃癌的根治性切除率、改善预后，国际上广泛开展针对局部进展期胃癌治疗模式的探索。其中，对于不可切除的局部进展期胃癌患者，转化治疗尤为重要。转化治疗是指对初始不可切除的胃癌患者，通过化疗、免疫治疗、靶向治疗等综合治疗手段，实现肿瘤缩小达到手术根治性切除目的的治疗。在日本，有学者通过新辅助化疗（相当于诱导化疗）来进行转化；而在免疫治疗时代下，免疫联合化疗在临床上也有所应用。一项调查中日韩三国的回顾性研究CONVO-GC-1研究显示，经过转化治疗实现手术切除的患者中位生存时间可以达到3年左右，其中R1和R2切除患者的中位生存时间分别为25.8个月和21.7个月，而R0切除患者是56.6个月^[3]，这充分证实了在进展期胃癌患者中实施转化治疗的安全性及可行性。

在最新版的《中国临床肿瘤学会（CSCO）胃癌诊疗指南》中，对于肿瘤不可切除且一般情况良好者，若肿瘤尚局限建议施行同步放化疗。对于体能状态（PS）评分为0~1的不可切除局部进展期胃癌患者，同步放化疗作为1A类证据纳入指南Ⅰ级推荐。

探索免疫联合同步放化疗转化治疗新策略，替雷利珠单抗联合治疗方案成果喜人

刘鲁迎教授：在当前的胃癌诊疗指南中，对于局部进展期胃癌的治疗推荐以同步放化疗为主，但众所周知，胃癌治疗已进入免疫治疗时代。自CheckMate-649研究奠定了晚期胃癌一线免疫联合化疗的基石，越来越多的研究者们将目光聚焦于这一领域。全球Ⅲ期RATIONALE-305研究对PD-L1阳性（TPS≥5%）人群进行预先指定的中期分析时发现，替雷利珠单抗联合化疗作为一线治疗在晚期胃/胃食管结合部腺癌患者中已显示出显著的总生存（OS）获益，该联合方案可降低死亡风险24%^[4]。除此之外，在2023年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上，RATIONALE-305研究以LBA口头报告的形式，公布了全人群的数据。研究结果显示全人群的中位总生存（OS）达到了15个月，显著降低了全人群死亡风险的20%。在《中国临床肿瘤学会（CSCO）胃癌诊疗指南2023版》更新要点中，替雷利珠单抗联合化疗被纳入胃癌晚期一线PD-L1 TAP≥5%的Ⅰ级1A类证据推荐[5]。自此，化疗与免疫治疗的联合在晚期胃癌领域可谓夯实了基础。而放疗与免疫联合的相关研究显示，两者联合或可起到1+1>2结果，因为放疗的加入可增加肿瘤坏死后的抗原递呈，改变肿瘤免疫微环境，两者具有天然的协同效应。基于此，我们思考放疗与免疫治疗和化疗的结合能否为局部晚期胃癌患者带来更好的转化治疗效果呢？为此我们团队开展了一项II期临床试验，旨在观察和评价放化疗联合替雷利珠单抗治疗初治不能切除的局部晚期胃癌或胃食管交界癌的有效性和安全性。

在该研究中我们使用的化疗方案为白蛋白结合型紫杉醇+替吉奥，第一个疗程为化疗加免疫治疗，第二个疗程为放化疗同步每周方案加每3周的免疫治疗（替雷利珠单抗，200mg，q3w）。在放化疗结束后也即2个月左右，由多学科诊疗（MDT）团队评估肿瘤消退情况，如果患者适合进行手术治疗则为转化成功，如果转化治疗未成功，则继续使用化疗联合免疫治疗。

研究预期的客观缓解率（ORR）为60%，因为既往化疗的有效率为百分之三四十，我们希望通过联合治疗能够带来更高的有效率。该研究的主要终点为R0切除率，次要终点为无进展生存（PFS）、OS、ORR、疾病控制率（DCR）和毒性。自2022年9月至今，共入组了17例患者。其中在2022年9月至2023年6月的初步分析中，共纳入了13例患者，男性7例、女性6例；Ⅲ期患者为4例，Ⅳ期患者9例。R0切除率为33.3%（3/9），即有1/3的患者实现成功转化。ORR为88.9%（8/9），完全缓解（CR）1例，疾病进展（PD）1例。整体疗效不错，即便是不可切除的患者，后续也可继续维持当前的治疗。

在安全性方面，联合治疗的毒副反应主要为 G1~G2级别，1例出现3度白细胞和中性粒细胞减少，没有与治疗相关的死亡。该研究的初步结果显示，对于初始不可切除的局部进展期胃癌或胃食管结合部癌，替雷利珠单抗联合同步放化疗显示出良好结果，且耐受性良好，毒性可接受。

本研究初步结果为探索初始不可切除的局部进展期胃癌或胃食管结合部癌患者进行转化治疗提供了一项极具应用潜力的新选择，未来我们将进一步开展多中心、大样本的Ⅲ期随机对照研究进行验证。

探索转化治疗优势获益人群，精准识别实现更好R0切除

刘鲁迎教授：对于初始不可切除的进展期胃癌或胃食管结合部癌患者进行转化治疗，在人群选择上，我们首先会排除腹膜转移的患者。其可通过PET-CT在内的影像学检查进行排查，倘若患者愿意接受腹腔镜探查则更好。因为腹膜转移者无法完全切除，预后较差。其次，排除肝、肺广泛转移的患者。第三，排除HER2阳性的患者。目前HER2阳性患者可通过曲妥珠单抗联合免疫治疗获得很好的疗效。总体而言，纳入转化治疗的患者主要是局部进展的T4B期的患者，年龄一般在75周岁以下，如果患者一般情况很好，可适当放宽至80周岁；体能状态（PS）评分为0~2分者，大部分为0~1分；预期生存大于6个月；无严重肝肾功能和心肺功能损伤；中性粒细胞计数≥1.5×109/L，血小板计数≥100 ×109/L，血红蛋白≥90g/L等；以及没有免疫治疗禁忌证的患者。我们希望纳入的患者通过放化疗联合免疫治疗实现很好的降期，进而获得根治性手术治疗的机会，或是通过联合治疗获得临床缓解，后续也可使用免疫治疗进行维持。

总结

总之，随着免疫检查点抑制剂（ICIs）在晚期胃癌治疗探索中捷报频传，特别是以替雷珠单抗为代表的国产PD-1单抗的联合治疗方案在晚期胃癌一线治疗中大获成功，其前移应用探索已成为大势所趋。目前，已有回顾性研究证实转化治疗可进一步扩大初始不可切除胃癌患者的生存获益。但免疫联合治疗方案应用于此类患者的转化治疗，仍需进一步探索如何筛选免疫获益优势人群，以期助力实现精准治疗。

参考文献

[1]梁寒.局部进展期/Ⅳ期胃或食管胃结合部腺癌新辅助及转化治疗进展[J]. 腹部外科,2023,36(2):79-82,87. DOI:10. 3969/j.issn.1003-5591.2023.02.001.
[2]王胤奎,李子禹,陕飞,等.我国早期胃癌的诊治现状——来自中国胃肠肿瘤外科联盟数据的启示[J]. 中华胃肠外科杂志,2018,21(2):168-174.
[3]Yoshida K, Yasufuku I, Terashima M, et al. International retrospective cohort study of conversion therapy for stage Ⅳ gastric cancer 1 (CONVO-GC-1)[J]. Ann Gastroenterol Surg,2022,6(2):227-240.
[4]Rui-Hua Xu, et al. Tislelizumab (TIS) plus chemotherapy (Chemo) vs Placebo (PBO) plus chemo as first-line (1L) treatment of advanced gastric or gastroesophageal junction adenocarcinoma (GC/GEJC): final analysis results of the RATIONALE-305 study[EB/OL]. 2023 ESMO, LBA80.
[5] 中国临床肿瘤学会指南工作委员会.中国临床肿瘤学会（CSCO）胃癌诊疗指南（2023年版）[M].北京：人民卫生出版社，2023.

责任编辑：肿瘤资讯-Cynthia
排版编辑：肿瘤资讯-IRIS

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