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多基因检测优化治疗决策，HR+/HER2- EBC或可豁免化疗？

01月12日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

乳腺癌目前已经成为女性发病率第一的恶性肿瘤，中国每年的新发患者数约为41万^[1]。既往认为乳腺癌各亚型中HR+早期乳腺癌（HR+EBC）患者预后最好，但是随着各项临床研究的不断更新以及精准治疗理念的不断践行，HR+EBC已不再具有明显的预后优势，且远期复发风险不容忽视，提示应加强对这部分患者的重视。

既往HR+EBC患者治疗方案的制定主要依赖于肿瘤的病理特征及生物组织化学分析结果，但这些指标对患者化疗获益的预测能力有限，近年来，多基因检测工具的发展已将HR+EBC治疗决策的优化推向了新的高度。目前，多项基因检测研究表明辅助化疗（CT）对HR+/HER2−的绝经前早期乳腺癌患者的益处可能部分与该亚组患者的CT诱导的卵巢功能抑制（OFS）有关，因此这部分患者可以使用OFS联合的内分泌治疗替代化疗。尽管这一假设尚未在大型随机临床试验中得到直接检验，但前瞻性研究的观察结果非常一致，表明CT在受益的患者亚组（即接近更年期的女性）中具有后期益处^[2]。此外，该假说也具有重要的临床意义，因为在不影响临床结果的情况下，有可能避免癌症早期女性的辅助CT带来的相关不良反应，同时提高了绝经前妇女的关键生活质量，特别是通过防止CT使用可能导致的卵巢功能不可逆转的丧失。因此，如果可以验证此假说将造福于更多的绝经前乳腺癌患者。

2023年SABCS公布了ADAPT cycle研究的最新结果^[3]，或许可以给予我们一点提示。此前ADAPT研究^[4]的初步结果表明，术前内分泌治疗后的Ki67指数的变化可以帮助筛选出哪些患者是内分泌治疗敏感人群，无论是绝经前还是绝经后患者，年轻、淋巴结0～1个且复发评分12～25，若观察到很好的内分泌治疗应答，术后单纯给予辅助内分泌治疗依然可以获得很好的生存。本次ADTPT cycle研究结果表明，对于年龄≤50岁（绝经前）人群，术前在TAM或AI的基础上添加OFS可以显著提高绝经前患者的ET应答率，与Al治疗的绝经后患者相当。针对年龄≤50岁人群，AI+OFS效果较TAM+OFS可获得更高缓解率，突出了OFS在HR+绝经前乳腺癌新辅助治疗中的重要作用。此外，在单变量和多变量分析中，≤50岁患者ET应答率与ET类型、RS和基线Ki67相关，但与年龄亚组无关(≤40岁对41~50岁)。在>50岁的患者中，单变量和多变量分析发现，ET类型、RS和基线Ki67，以及ER表达(IHC检测)和 ESR1、PR和HER2表达(RT-PCR检测)与较高的ET应答率相关。因此ADAPT cycle研究证实了无论RS如何，术前使用 OFS联合治疗都可以提高患者应答率。并且，此研究结果潜在地表明在HR+/HER2-的乳腺癌患者中，尤其是绝经前患者，术前进行ET+OFS治疗获得很好的应答的话，是可豁免术后辅助化疗的。

但是基于ADAPT cycle一项研究还不足以说明此问题，本届SABCS大会上还公布两项研究设计，第一项研究是WSG发起的PRDDFS研究^[5]（图1），在HR+/HER2-EBC的绝经前/围绝经期的，具有临床风险中等或较高但基因检测风险较低的患者中使用内分泌治疗（ET）加卵巢功能抑制（OFS）对比化疗后再接受ET治疗，主要终点为5年的DRFI，次要终点包括10年DRFI、生活质量、ET+OFS依从性、内分泌治疗应答率以及5年和10年的iDFS。

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图1. PRDDFS研究设计

第二项研究是NSABP发起的OFSET研究^[6]（图2），纳入绝经前HR+/HER2-乳腺癌患者，淋巴结阴性、RS 16-25或临床高危；或者淋巴结1-3个，RS 0-25分。分为两组。主要终点确定在以上患者中使用辅助化疗序贯OFS+ET是否优于直接使用OFS+ET，主要指标包括iDFS，OS，DRFI，BCFI以及不良反应。此两项研究目的都是想明确对于HR+/HER2-绝经前早期乳腺癌患者化疗带来的获益是化疗本身起作用还是化疗导致的OFS起作用。期待此两项研究后续的研究结果。

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图2. OFSET研究设计

早期乳腺癌的治疗目标强调治愈，但仍有部分患者面临近期或远期的复发转移风险。基于临床特征评估患者复发风险已明显不足，基因检测工具的应用可对患者复发风险进行精准分类，豁免化疗，提高患者生活质量也是未来探索的方向。但是，中国临床实践中，基因检测尚未普及，国内的21基因检测为仿制Oncotype Dx，是否可以复刻临床研究结果仍未知，因此在选择时仍需谨慎。而对于化疗获益的人群是化疗本身起作用还是化疗引起的OFS起作用仍需继续探索，是否去化疗也需要从患者特征、是否可以耐受不良反应以及治疗后的生活质量等多方面谨慎去考虑。随着循证医学证据的积累，以及临床上对于肿瘤内分泌治疗敏感性的积极探索，早期乳腺癌的未来将是个体化治疗时代，从多方面进行考虑，制定出最精准、个体化、科学合理的治疗策略，从而为患者带来更大的生存获益，才能造福更多乳腺癌患者。

参考文献

1. SUNG H, FERLAY J, SIEGEL R L, et al. Global cancer statistics 2020: globocan estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries [J]. CA Cancer J Clin, 2021, 71(3): 209-249.
2. Bolivar Arboleda , Rupert Bartsch, et al. Ovarian Function Suppression: A Deeper Consideration of the Role in Early Breast Cancer and its Potential Impact on Patient Outcomes: A Consensus Statement from an International Expert Panel.
3. O. Gluz. M, Christgen, et al. Impact of age and ovarian function suppression (OFS) on endocrine response to short preoperative endocrine therapy (ET): Results from the multicenter ADAPTcycle trial (n=4,334). 2023 SABCS. LBO1-05.
4. Oleg Gluz, Kuemmel S, Nitz U ,et al. Nab-paclitaxel weekly versus dose-dense solvent-based paclitaxel followed by dose-dense epirubicin plus cyclophosphamide in high-risk HR+/HER2- early breast cancer: results from the neoadjuvant part of the WSG- ADAPT-HR+/HER2- trial. Ann Oncol. 2023 Jun;34(6):531-542.
5. R. Wuerstlein, L. Fischer, et al. PROOFS – Pre-/perimenopausal patients with HR+/HER2- EBC with intermediate to high clinical and low genomic risk, treated by endocrine treatment (ET) plus ovarian function suppression (OFS) or chemotherapy followed by ET. 2023 SABCS. PO2-19-07.
6. E. Mamounas, G. Tang, et al. Phase III Trial Evaluating Addition of Adjuvant Chemotherapy to Ovarian Function Suppression + Endocrine Therapy in Premenopausal Women with pN0-1, HR+/HER2- Breast Cancer and Oncotype Recurrence Score ≤25 (OFSET). 2023 SABCS. PO2-19-02.

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01月14日

张彦

唐山市妇幼保健院 | 妇科

多基因检测优化治疗决策