NK/T细胞淋巴瘤（NKTCL）是较为常见的T细胞淋巴瘤亚型，整体异质性高，目前晚期NKTCL患者的治疗效果不佳且复发率高，亟待找寻一种更为有效的治疗方案，提高治疗的总体效果[1]。肿瘤免疫疗法是近年来新兴的肿瘤治疗策略，免疫检查点抑制剂的发生大大改善了淋巴瘤的预后，可喜的是，2023年10月31日，PD-L1抗体舒格利单抗注射液新适应症获国家药品监督管理局（NMPA）批准，用于治疗复发或难治性结外NK/T细胞淋巴瘤（R/R ENKTL）患者，同时，舒格利单抗也是目前全球首个针对R/R ENKTL适应症获批的肿瘤免疫治疗药物。为此，【肿瘤资讯】特邀天津医科大学肿瘤医院张会来教授结合免疫治疗药物在淋巴瘤领域的突破与挑战，进一步探讨和展望基于舒格利单抗的治疗方案在ENKTL疾病领域的应用进展。
天津医科大学肿瘤医院淋巴瘤内科科主任
中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会副主任委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）淋巴瘤专家委员会常委
中华医学会肿瘤分会淋巴瘤学组委员
中国医促会肿瘤内科分会副主任委员
中国医药教育协会淋巴疾病专委会副主任委员
中国老年保健协会淋巴瘤专业委员会副主任委员
天津市抗癌协会肿瘤临床化疗专委会主任委员
天津市血液病质控中心副主任委员
天津市医师协会血液医师分会副会长
主要研究方向：恶性淋巴瘤的分子诊断和个体化治疗
入选天津市第二批卫生健康行业高层次人才（津门医学英才）培养计划、天津医科大学“临床人才培养123攀登计划” 第一层次人选培养计划，2023年天津医科大学优秀研究生导师团队。获2023年中国抗癌协会科普奖1项、天津市科技进步二等奖1项及三等奖3项，主持及参与多项国家自然科学基金课题及省部级科研项目。目前担任《肿瘤药学》副主编、《中华血液学杂志》、 《白血病∙淋巴瘤》、《中国肿瘤临床》、《Hematological Oncology》、 《Blood Research》、《Discover Oncology》等国内外期刊杂志编委, 以第一或通讯作者在Blood、J Exp Med、JITC、Leukemia、CTM、AJH 、Clin Immunol、BJH、 Blood Adv、Hematol Oncol 、Int J Cancer 等国际专业杂志以及中华系列杂志、国家级核心期刊发表论著八十余篇。荣获第四届 “国之名医●优秀风范”奖。
晚期ENKTL患者预后多不良，亟待新型治疗策略突破困境
张会来教授：ENKTL是一种少见类型的侵袭性非霍奇金淋巴瘤。对该病的认识经历了很长的临床探索阶段，自2001年，WHO才将ENKTL正式确定为一个独立的、临床病理类型特异的疾病类种[2]。该病的发病率低，在我国淋巴瘤中约占11%~14%[3]。多发生于上呼吸、消化道，约80%发生于鼻腔，也可发生于鼻腔外的器官如韦氏环、鼻咽，偶见于皮肤、消化道、睾丸等。虽然约67%~80%的患者分期为早期（Ⅰ/Ⅱ期），但该病侵袭性强，患者5年总生存率（OS）约为32%；中位生存时间为8个月。之前文献报道早期局限期ENKTL的5年OS为25%~86%[3-8]。患者生存率的巨大差异主要是疾病的异质性、不同的治疗策略选择所致。
针对其他侵袭性淋巴瘤的传统蒽环类药物（CHOP或CHOP样）治疗方案已证明在ENKTL中疗效欠佳，因此不推荐用于治疗ENKTL。有研究显示，ENKTL会表达MDR1/ABCB1基因及其产物P-糖蛋白，这表明非MDR依赖性治疗应作为首选治疗，如左旋门冬酰胺酶或含铂方案[9]。
对于局限期ENKTL，一线治疗是左旋门冬酰胺酶为基础的方案联合放疗。对于进展期的高危ENKTL，左旋门冬酰胺酶联合甲氨蝶呤、左旋门冬酰胺酶联合含铂抗肿瘤药物治疗后建议造血干细胞移植（HSCT）作为一线巩固治疗[9]。
目前，晚期以及R/R ENKTL患者预后差，治疗推荐以化疗为主。以左旋门冬酰胺酶为基础的SMILE方案（地塞米松+甲氨蝶呤+异环磷酰胺+左旋门冬酰胺酶+依托泊苷）首先用于R/R ENKTL的治疗，2个疗程ORR和CR率分别为79%和45%，1年OS率为55%，但因治疗期间存在严重不良反应，92%的患者发生了4级中性粒细胞减少，因此限制了其临床应用[10]。
目前，R/R ENKTL相关的新治疗模式仍在探索中。值得关注的是，新型免疫治疗药物如PD-1/PD-L1单抗与靶向药物等也正应用于晚期、R/R ENKTL的临床研究探索中，并且已取得不错的疗效，并且副作用可控，未来有望作为NKTCL新的治疗选择。
创新机制带来卓越临床表现，舒格利单抗为R/R ENKTL带来显著获益
张会来教授：PD-1是活化T细胞表面的受体蛋白，是免疫球蛋白超家族的成员。PD-L1是PD-1的配体，在多种肿瘤细胞中表达。这两种蛋白结合向T细胞传递负调节信号，抑制T细胞活化、增殖和细胞因子生成，诱导T细胞凋亡，并使肿瘤细胞能够免疫逃逸。目前免疫治疗已经彻底改变了许多实体肿瘤和血液肿瘤的治疗策略。
舒格利单抗是一种全人源、全长的IgG4抗PD-L1单克隆抗体，临床前研究显示，其对PD-L1具备高亲和力，能够选择性结合PD-L1，阻断肿瘤细胞上的PD-L1与T细胞上的PD-1结合，恢复T细胞的抗肿瘤活性，发挥抑癌作用。舒格利单抗还保留了抗体Fc段，与巨噬细胞表面的Fcγ受体（FcγR）结合，介导巨噬细胞吞噬病毒感染的细胞或肿瘤细胞，用于识别和介导治疗性抗体作用于肿瘤细胞，诱导巨噬细胞进一步杀伤肿瘤，这一重要机制称为抗体依赖性细胞介导的细胞吞噬作用（ADCP）。ADCP作用一旦实现，可使免疫系统发挥更大的作用。除ADCP作用外，舒格利单抗还避开了抗体依赖的细胞介导的细胞毒作用（ADCC）。而且其作为人源化抗体，舒格利单抗的抗原性相对较小，产生抗抗体（抗抗体效应一定程度上也是造成PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂单克隆抗体失效的原因之一）的几率明显减少，也是其独特的创新机制之一[11]。正是基于这几个方面的创新机制，舒格利单抗在临床应用中展现出优秀的临床疗效。
在今年我国学者发布的最新临床2期研究（GEMSTONE-201）中[11]，舒格利单抗单药治疗R/R ENKTL可带来缓解率的显著获益：研究共80例难治复发患者入组，并给予舒格利单抗治疗，中位随访18.7个月，IRRC评估的ORR为44.9%，CR率高达35.9%。中位缓解持续时间（DOR）未达到，中位OS未达到。并且基于最新数据，研究种有8例R/R ENKTL患者仍在长期完全缓解（CCR）中。总体而言，PD-L1单抗作为一种免疫检查点抑制剂，存在一定的不良事件发生，但总体安全可控，没有治疗相关死亡病例。未来在与其他药物联合应用时，也会显示出较高的安全性。
舒格利单抗单药引领免疫治疗新格局，进一步破局R/R ENKTL临床瓶颈
张会来教授：R/R ENKTL在现有治疗方案下，5年总生存仍不佳，复发率较高，同时患者的中位生存期更短，并且目前R/R患者尚无标准治疗。GEMSTONE-201研究结果[11]已显示舒格利单抗单药治疗在R/R ENKTL中具有有效、持久的抗肿瘤活性和可控的安全性。在未来，舒格利单抗将为R/R ENKTL患者带来新的标准治疗方案，改变现有治疗格局。
我们知道，R/R ENKTL在中国相对多发，伴随着舒格利单抗这一适应症的获批，ENKTL免疫治疗的新纪元正式开启，未来将有更多R/R ENKTL患者能有机会接受舒格利单抗的治疗，有机会获得更好的疗效。
作为免疫治疗代表，舒格利单抗是唯一具有双重抗肿瘤机制，同时激活T细胞和巨噬细胞杀伤肿瘤的免疫检查点抑制剂药物。基于这一优势抗肿瘤机制，在未来，舒格利单抗可以尝试与不同机制的药物或方案联合应用，进一步提高R/R患者的疗效，进而提升这部分患者的长期生存，其广阔应用前景令人期待。
[1] XIONG J, ZHAO W L. Advances in multiple omics of natural-killer/T cell lymphoma [J]. J Hematol Oncol, 2018, 11(1): 134.
[2] 张琪, 江浩, 周咏春. 结外鼻型NK/T细胞淋巴瘤放化疗研究进展 [J]. 现代肿瘤医学, 2018, (1): 5.
[3] LI Y X, WANG H, JIN J, et al. Radiotherapy alone with curative intent in patients with stage I extranodal nasal-type NK/T-cell lymphoma [J]. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2012, 82(5): 1809-15.
[4] KOOM W S, CHUNG E J, YANG W I, et al. Angiocentric T-cell and NK/T-cell lymphomas: radiotherapeutic viewpoints [J]. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2004, 59(4): 1127-37.
[5] ISOBE K, UNO T, TAMARU J, et al. Extranodal natural killer/T-cell lymphoma, nasal type: the significance of radiotherapeutic parameters [J]. Cancer, 2006, 106(3): 609-15.
[6] DONG L-H, ZHANG L-J, WANG W, et al. Sequential DICE combined with l-asparaginase chemotherapy followed by involved field radiation in newly diagnosed, stage IE to IIE, nasal and extranodal NK/T-cell lymphoma [J]. Leukemia & Lymphoma, 2016, 57: 1600 - 6.
[7] LI X, CUI Y, SUN Z, et al. DDGP versus SMILE in Newly Diagnosed Advanced Natural Killer/T-Cell Lymphoma: A Randomized Controlled, Multicenter, Open-label Study in China [J]. Clin Cancer Res, 2016, 22(21): 5223-8.
[8] LI Y X, YAO B, JIN J, et al. Radiotherapy as primary treatment for stage IE and IIE nasal natural killer/T-cell lymphoma [J]. J Clin Oncol, 2006, 24(1): 181-9.
[9] 赵维莅, 蔡铭慈, 钟慧娟. 我如何诊断和治疗NK/T细胞淋巴瘤 [J]. 中华血液学杂志, 2021, 42(12): 7.
[10] YAMAGUCHI M, KWONG Y-L, KIM W S, et al. Phase II Study of SMILE Chemotherapy for Newly Diagnosed Stage IV, Relapsed, or Refractory Extranodal Natural Killer (NK)/T-Cell Lymphoma, Nasal Type: The NK-Cell Tumor Study Group Study [J]. Journal of Clinical Oncology, 2011, 29(33): 4410-6.[11] HUANG H, TAO R, HAO S, et al. Sugemalimab Monotherapy for Patients With Relapsed or Refractory Extranodal Natural Killer/T-Cell Lymphoma (GEMSTONE-201): Results From a Single-Arm, Multicenter, Phase II Study [J]. J Clin Oncol, 2023, 41(16): 3032-41.
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