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【超凡联盟】闫婧教授：回顾2023头颈部肿瘤重要进展，期待免疫联合模式更多突破

01月13日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

头颈部肿瘤是一系列发生于头颈部的肿瘤的统称，包括颈部肿瘤、耳鼻喉肿瘤、口腔颌面部肿瘤等。在头颈部肿瘤的治疗中，放疗是重要的治疗手段，近年来，免疫治疗也逐渐在头颈部肿瘤中探索应用空间。

【肿瘤资讯】特邀南京大学医学院附属鼓楼医院闫婧教授回顾2023年头颈部肿瘤治疗进展，展望免疫治疗在头颈部肿瘤中的探索方向。

本期特邀专家—闫婧教授

闫婧教授

博士主任医师硕士生导师

博士主任医师硕士生导师
南京大学医学院附属鼓楼医院肿瘤中心副主任
擅长中枢神经系统肿瘤、头颈部肿瘤等肿瘤的综合治疗及放射治疗
中国医师协会放射肿瘤治疗医师分会委员
中国医师协会放射肿瘤治疗医师分会中枢神经肿瘤放疗学组委员
中国抗癌协会鼻咽癌专业委员会委员委员
中国抗癌协会肿瘤营养与支持治疗专业委员会委员
吴阶平医学基金会肿瘤放疗专业委员会委员
江苏省抗癌协会鼻咽癌专业委员会副主任委员
江苏省医学会放射肿瘤治疗学分会常委
江苏省抗癌协会头颈肿瘤专业委员会委员
江苏省中西医结合学会肿瘤放疗专业委员会常委
江苏省免疫学会放射与免疫专业委员会常委
南京医学会放射肿瘤治疗学专科分会副主任委员
华人肿瘤放射治疗协作组放射免疫委员会江苏分会副主任委员

头颈肿瘤年度研究回顾，放疗仍在治疗中扮演关键角色

闫婧教授：今年在头颈部肿瘤中有一些值得关注的研究。2023 ASCO大会中报告了一项DDP（顺铂）同期放化疗联合GP（吉西他滨+顺铂）方案对比PF（氟尿嘧啶+顺铂）方案辅助化疗治疗N2-3期鼻咽癌的前瞻性、随机对照III期临床研究^[1]。N2-3期患者是鼻咽癌中的难题，该部分患者治疗失败风险高，预后差，同步放化疗是N2-3期患者的标准治疗模式，其中DDP同期放化疗联合PF方案辅助化疗是标准治疗方案之一，而研究者也在积极探索更好的治疗方案。本次报告结果显示，采用GP方案替代传统PF方案辅助化疗，可提高患者的3年无进展生存率（83.9% vs. 71.5%），降低3年累积转移率（10.9% vs. 22.3%）和3年累积区域复发率（2.6% vs. 13.2%）。该研究为N2-3期鼻咽癌患者提供了一种更有效的联合治疗方案。

2023年ASCO大会还报告了一项尝试降低局晚期鼻咽癌患者接受同期放化疗毒性的临床研究^[2]。既往因治疗导致的不良反应可能严重影响患者的生活质量，这项开放标签、Ⅲ期非劣效性临床研究纳入了Ⅲ期及Ⅳ期的鼻咽癌患者，随机分配至2组接受吉西他滨+顺铂诱导化疗后单纯调强放疗或顺铂同时期放化疗，结果显示，在吉西他滨+顺铂的诱导化疗后，单纯调强放疗对比顺铂同时期放化疗，经过60个月的中位随访，在疗效不劣于（2年FFS率为90.2% vs. 86.3%）的前提下，降低了≥3级不良事件的发生风险（43.3%对60.7%，p=0.007），患者也获得了更优的生活质量。

2023 ASCO中还报告了一项针对放疗抵抗的研究，通过使用尼莫拉唑改善原本对放疗疗效不佳的头颈部鳞癌（HNSCC）肿瘤的缺氧微环境，尝试来为放疗增敏^[3]。这项多中心、安慰剂对照、双盲、3期临床研究，对于不适宜接受根治性放疗联合同步铂类化疗或西妥昔单抗的HNSCC患者，接受尼莫拉唑+ RT对比安慰剂+RT的疗效或安全性。总计338例患者纳入随机化，286例缺氧指数可观测。结果显示，在局部进展患者中尼莫拉唑+RT并未改善局部无进展率（FFLRP，HR 0.72; 95% CI 0.36-1.44; p=0.35）或总生存率（HR0.96; 0.53-1.72; p=0.88），在总体人群中也是类似。同时，很可能由于尼莫拉唑的使用，患者出现了更多的急性恶心，其他不良反应没有差异。该研究虽然未能取得阳性结果，但是思路值得肯定，我们也应该在HNSCC中探索更多的放疗增敏策略。

CONTINUUM研究就是探索了放疗和免疫的协同作用^[4]。此前，JUPITER-02、Captain 1st、RATIONALE-309三项重要研究奠定了免疫治疗在复发/转移性鼻咽癌中的地位，本次CONTINUUM研究则探索了在高危局晚期鼻咽癌患者中，免疫联合化疗和同步化放疗（IC-CCRT）对比IC-CCRT的疗效和安全性。结果显示，在中位随访时间42个月后，意向性分析显示，免疫治疗组的3年EFS率为86.1%，而标准治疗组为76.0%（分层HR 0.59；95%CI 0.38~0.92；分层log-rank p=0.019）。安全性方面，两组分别有155例（74.2%）和140例（65.4%）患者发生3~4级不良事件（AEs），其中免疫治疗组有20例（9.6%）患者发现3-4级的免疫相关AEs。这项研究提示了在高危局晚期鼻咽癌患者的诱导化疗中增加免疫治疗，可以改善患者的EFS。

此外，在ESMO大会中也有多项研究尝试探索降低放疗的毒性，以带给患者更好的生存结局。总之，放疗目前在头颈部肿瘤的治疗中依然扮演重要角色，但我们仍需要努力提高疗效、降低毒性，给患者带来更多获益。

三项研究奠定免疫治疗在鼻咽癌地位，RATIONALE-309报告15.5个月随访结果

闫婧教授：在复发/转移性鼻咽癌（R/M NPC）中，JUPITER-02、CAPITAIN-1st、RATIONALE-309三项样本临床研究的成功奠定了免疫治疗的地位，三项研究设计严谨，纳入了大量复发/转移性患者，体现了免疫治疗为患者带来的生存获益。其中，RATIONALE-309研究的15.5个月随访数据于今年6月在权威核心期刊Cancer Cell在线发表^[5]，对于复发/转移性鼻咽癌患者的诊疗提供了重要指导。

这是一项探索替雷利珠单抗联合化疗对比安慰剂联合化疗一线治疗R/M NPC的全球、双盲、Ⅲ期研究。此前，在2021年曾于ESMO IO发表中期分析数据，在2022年4月ASCO plenary session中进行了数据更新。而今年的发表则进一步延长了随访时间至15.5个月，结果显示，与安慰剂联合化疗组相比，替雷利珠单抗联合化疗组PFS显著延长（中位PFS：7.4个月 vs 9.6个月），HR值为0.50（0.37, 0.68），此外，与安慰剂联合化疗组相比，替雷利珠单抗联合化疗组的PFS2显著延长，HR值为0.38（0.25, 0.58），OS经过15.5个月随访尚不成熟，但与安慰剂联合化疗组相比，替雷利珠单抗联合化疗组OS显示延长趋势[HR 0.60（0.35, 1.01）]。缓解方面，替雷利珠单抗联合GP的ORR为69.5%，较化疗组ORR（55.3%）提升了14.2%；CR率为16.0%，较化疗组CR率（6.8%）提升了2.4倍。安全性方面，免疫相关不良反应（irAE）的发生率较低（18.3%），其中≥3级irAE发生率仅为2.3%。该研究本次的数据更新也进一步巩固了免疫治疗在复发/转移性鼻咽癌一线治疗中的重要地位，此外，目前替雷利珠单抗的鼻咽癌适应症已经纳入医保，大大提高了患者的可及性。

今年ASCO大会中JUPITER-02研究也公布了最终OS分析，体现了免疫联合化疗模式为复发/转移性鼻咽癌患者带来的生存获益。

此外，也有很多研究尝试探索新辅助免疫治疗和辅助免疫治疗的应用。例如马骏院士牵头开展的在GP化疗诱导，同步放化疗后，对高危患者采取PD-1单抗联合化疗辅助治疗，对比单纯辅助化疗探索能否延长PFS的III期临床研究，我中心也参与了该研究。目前该研究仍在进行中，期待后续的结果可以为患者带来更多获益。

头颈癌中免疫联合模式尚需探索，大分割放疗或是联合搭档

闫婧教授：免疫治疗依然是头颈鳞癌中的研究重点。放疗同期顺铂是局部晚期不可手术 HNSCC的标准治疗，近几年有一些研究探索了放疗同步免疫治疗的疗效^[6]。2022年 ASCO 大会中湖南省肿瘤医院报告了一项回顾性分析，分析了180例不可手术 HNSCC病例分别接受根治性同步放化疗或同步放化疗联合 PD-1抑制剂的疗效和安全性，虽然联合化疗组显示了更高的3年OS率、3年PFS率和3年局部区域控制率，但并无统计学差异，安全性方面也无统计学差异。因此对同步放化疗期间联合PD-1抑制剂的治疗模式，还有待进一步探索。

2022年ESMO大会中报告的Keynote-412研究则显示在局晚期HNSCC中，根治性同步放化疗和同步放化疗同步以及序贯 PD-1抑制剂，两组的中位 EFS差异无统计学意义。

不过对于无法耐受顺铂的HNSCC患者来说，免疫治疗或许是很好的选择。2022年 ESMO 公布的 REACH 研究显示，对于不可耐受顺铂的275例局晚期HNSCC 患者，对比根治性放疗同步西妥昔单抗，接受根治性放疗联合西妥昔单抗和 PD-L1抑制剂的患者有更好的2年PFS率（31% vs. 44%，p=0.14），2年局部复发率（44% vs. 34%，p=0.34）和2年远处转移率（14.3% vs. 5.4%，p=0.007），虽然部分数据并无统计学差异，但也体现了数值上的改善。

目前几项大型临床研究都未能取得阳性结果，提示在标准放疗剂量（70Gy）下，联合PD-1抑制剂无法使患者获益。但在采取大分割放疗的模式中，或许免疫治疗可为患者带来获益。总体看来，目前在联合免疫治疗的最佳模式上，还需要进一步探索，究竟采取怎样的放疗模式可以为患者带来获益，还有待研究。

参考文献

[1]   Tang, et al.2023 ASCO. Abstract 6000.
[2]   Chen, et al.2023 ASCO. Abstract 6001.
[3]   David Thomson, et al. 2023 ASCO. Abstract 6006.
[4]   Ma, et al. 2023 ASCO. LBA6002.
[5]   Yunpeng Yang, et al.
[6]   头颈肿瘤的综合治疗策略[J].临床耳鼻咽喉头颈外科杂志,2023,37(09):673-690.

责任编辑：肿瘤资讯-Hedy
排版编辑：肿瘤资讯-宋淇榕