晚期肝癌肝功能较差、肝内多发病灶且合并门静脉癌栓患者，谨慎选择治疗方案仍可使患者明显获益。本期我们将分享一例CNLC IIIa期肝癌病例。该患者初步诊断为肝细胞癌（BCLC C期、CNLC IIIa，PVTT III型），经保肝治疗肝功能改善至Child-Pugh B级8分。在接受口服阿可拉定治疗后肝功能进一步改善至Child-Pugh A级6分，为局部联合全身治疗创造了机会。随后患者接受了4次HAIC联合阿可拉定+PD-1单抗治疗，结果显示，肿瘤标志物AFP和PIVKA-II持续下降，肝内病灶缩小、减少，胸腔和腹腔积液减少，实现了部分缓解（PR），同时肝功能保持在Child-Pugh A级6分。后续继续接受阿可拉定+PD-1单抗抗肿瘤治疗，实现CR。特邀重庆医科大学附属第一医院肝胆外科黄平教授，结合临床经验对病例进行总结和点评。
专家介绍
病例分享专家
肝胆外科 医学博士
中华结直肠癌MDT联盟重庆主城分盟委员
重庆市医学会肿瘤MDT分会肝癌MDT学组秘书
重庆医学会肝胆外科分会肝脏学组委员
重庆中西医结合学会肝胆外科分会青年委员
重庆医师协会肝胆外科医师分会ERCP学组委员兼秘书
中国内镜外科医师联盟成员
病例点评专家
医学博士，硕士研究生导师
肝胆外科副主任
国际肝胆胰协会中国分会委员
中国医师协会肛肠医师分会肿瘤转移专委会委员
中国研究型医院学会肿瘤外科专业委员会委员
中国医促会ERAS加速康复外科学分会常委
中国研究型医院学会肝癌学组委员
重庆市医学会微创外科专委会委员
重庆市医学会肝胆胰外科专委会委员
重庆市抗癌协会化疗专委会委员
重庆市医学会胃肠肿瘤MDT专委会
重庆市医学会肿瘤MDT分会委员
重庆市医学会围术期快速康复医学分会常务委员
长期从事肝胆外科，曾赴武汉同济医院、香港大学玛丽医院和法国斯特拉斯堡大学研修肝胆外科和肝移植。主要从事肝癌的基础和临床研究。对肝胆胰脾疾病的诊治有较深的造诣，熟练操作肝胆胰脾复杂手术和腹腔镜手术，尤其擅长以Glisson横断式肝切除为主的精准肝脏手术及各种腹腔镜肝切除术。主持原发性肝癌MDT，率先在西南地区开展中晚期肝癌灌注化疗（HAIC），参与转移性肝癌MDT， 主持肝切除术后快速康复治疗（ERAS）。
病例介绍
基本情况：患者，男性，59岁。
主诉：上腹部不适3月。
现病史：患者于2023.01.30入我院消化内科，于2023.02.12转入我科（肝胆外科）。
既往史：乙肝病史40余年。
辅助检查
2023.01.30 消化内科实验室检查：血常规：RBC 2.14×109/L，Hb 67g/L；乙肝两对半：HBsAg（+）、HBeAb（+）、HBcAb（+）；HBV-DNA 5.77×10e1 IU/mL；肿瘤标志物：AFP 566.9ng/ml；肝功能：ALB 29g/L，TBIL 66.8umol/L，DBIL 53.9umol/L ，ALT 119U/L，AST 317 U/L；凝血功能：PT 13.5s，APTT 29.1s；PS 1分。
2023.02.01 肺部CT平扫+上腹部增强CT检查：肝多发占位，门静脉主干及分支充盈缺损，考虑肝细胞肝癌合并门静脉癌栓，周围多发侧支循环开放，腹腔积液；右侧胸腔积液（图1）。
图1 肺部CT平扫+上腹部增强CT
2023.02.13 转肝胆外科后实验室检查：血常规：RBC 2.44×109/L，Hb 83g/L；肿瘤标志物：AFP 1064ng/ml，PIVKA-II 30000mAu/ml；肝功能：ALB 34g/L，TBIL 25.1umol/L，DBIL 16.3umol/L，ALT 48U/L，AST 145U/L；凝血功能：PT 13.6s，APTT 37.6s；PS 1分。
2023.02.16 上腹部增强MRI：肝多发占位，门静脉主干及多个分支增粗，并见充盈缺损，考虑肝细胞癌并门静脉癌栓形成，周围多发侧枝循环开放，腹腔积液（图2）。提示与增强CT结果一致。
图2 上腹部增强MRI
初步诊断：肝细胞癌（BCLC C期、CNLC IIIa，PVTT III型）。
诊疗经过
2023.02.13 经第一次多学科诊疗（MDT）讨论，口服阿可拉定（600mg bid）治疗，肝功能纠正至Child-Pugh A级（6分）。
2023.02.19、2023.03.13 行第一、二次肝动脉灌注化疗（HAIC）治疗，联合阿可拉定+替雷利珠单抗。2023.04.06实验室复查结果显示，血常规：RBC 3.53×109/L，Hb 124g/L；肿瘤标志物：AFP 51.6ng/m，PIVKA-II 228.24mAu/ml；肝功能：ALB 40g/L，TBIL 15.4umol/L，DBIL 8.0umol/L，ALT 71U/L，AST 69U/L。肺部CT平扫+上腹部增强CT复查结果显示，较2023.02.01片，肝内病灶缩小、减少；右侧胸腔积液较前减少（图3）。上腹部增强MRI复查结果显示，与2023.2.16片比较，肝内病灶缩
小、减少，腹腔积液减少（图4）。根据mRECIST标准，疗效评估为部分缓解（PR）。
图3 第二次HAIC后复查CT
图4 第二次HAIC后复查MRI
2023.04.07、2023.04.26 经第二次MDT讨论，维持目前治疗方案。行第三、四次HAIC治疗，并联合使用阿可拉定+替雷利珠单抗至今。复查显示，肿瘤标志物AFP、PIVKA-II持续下降（图5）。
图5 治疗中肿瘤标志物AFP、PIVKA-II变化趋势
2023.10.08 上腹部CT增强复查结果提示：1.左右半肝病灶，考虑为治疗后改变，目前未见确切典型肝细胞癌强化征象，原门静脉癌栓目前未见确切强化，与2023.07.10 CT片比较相仿。2.肝右动脉及右前支见高密度结节伴伪影，考虑为介入后改变。3.肝硬化，脾大，门脉高压伴侧枝循环建立。疗效评估为完全缓解（CR）。
2023.12.29 实验室复查结果显示：肝癌标志物AFP、PIVKA-II处于正常范围。ALTV-T 54U/L，GGT 78 U/L，其他生化指标正常。凝血功能正常。
图6 治疗过程回顾
病例小结
该患者为59岁男性CNLC IIIa期肝癌患者，有乙肝病史40余年，主要症状为持续3个月的上腹部不适。经保肝治疗和首次MDT讨论，患者接受口服阿可拉定治疗，肝功能从Child-Pugh B级8分纠正至Child-Pugh A级（6分）。随后患者接受了2次HAIC治疗，并联合使用阿可拉定+替雷利珠单抗，实现PR。第二次MDT讨论后，决定继续维持目前的治疗方案，行第三、四次HAIC联合阿可拉定+替雷利珠单抗后持续维持PR，肝功能持续保持Child-Pugh A级（6分）。后续患者继续接受阿可拉定+替雷利珠单抗抗肿瘤治疗，7月和10月的影像学复查结果一致，未见确切典型肝细胞癌强化征象，原门静脉癌栓未见确切强化，疗效评估为达到CR。
病例点评
中国是肝癌大国，其发病率和死亡率高。根据GLOBOCAN2020最新数据显示，中国常见癌症类型中肝癌新发人数约为41万，占全球新发人数的45.2%，死亡人数占全球死亡人数的47.1%。大多数中国肝癌患者在确诊时已处于中晚期。
本病例为一名59岁的男性患者，患有乙肝病史40余年，出现了持续3个月的上腹部不适症状。辅助检查结果显示，肿瘤标志物AFP升高，肝功能异常，CT和MRI显示肝脏多发占位病变和门静脉癌栓。初步诊断为肝细胞癌（BCLC C期、CNLC IIIa，PVTT III型）。对于合并门静脉癌栓的患者，有效的治疗方案可能有效缓解门静脉高压和减少腹水的产生。
在入院后的首次MDT讨论中，治疗策略的重点是控制肝内肿瘤并保护肝功能。患者入院时肝功能处于Child-Pugh C级10分，经过保肝治疗后纠正为Child-Pugh B级8分，ICGR 15min明显升高。在后续治疗选择方面，采用介入治疗、免疫治疗、靶向治疗还是联合方案？根据文献显示，酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）具有较高的肝功能损害风险，而PD-1抗体的肝功能损伤风险相对较小。阿可拉定是中国原研的小分子免疫调节药物，具有免疫调节、抗血管生成、抑制侵袭转移和延缓TKI耐药等作用，同时还可以调节免疫微环境，与免疫检查点抑制剂（ICI）联合使用可以协同增效。基于阿可拉定在SNG1705 ICR-1研究中的优异疗效和良好安全性表现，国内7大肝癌权威指南/共识一致推荐阿可拉定用于晚期肝癌的一线治疗。其中《CSCO原发性肝癌诊疗指南（2022）》新增推荐阿可拉定一线治疗晚期肝癌（1B类证据，I级推荐），无论肝功能处于Child-Pugh B级（＞7分）/C级的患者均适用；《晚期原发性肝癌精细化诊疗管理专家共识（2023年版）》中，对于肝功能Child-Pugh B级（>7分）晚期肝癌患者，建议首先恢复肝功能至Child-Pugh B7后再进行抗肿瘤治疗，期间可应用阿可拉定抗肿瘤治疗，或经肝病科专家参与的 MDT会诊后确定治疗方案（图7）。
基于循证依据和指南/专家共识推荐意见，患者接受了口服阿可拉定治疗，取得了良好疗效，肝功能纠正至Child-Pugh A级6分，为联合治疗创造了机会。随后，患者接受了4次HAIC和联合阿可拉定+替雷利珠单抗治疗。在第二次HAIC治疗后的复查中，实验室和影像学检查显示，肿瘤标志物AFP从治疗前的455.5ng/ml降至治疗后的51.6ng/ml，PIVKA-II从7496.32mAu/ml降至228.24mAu/ml，肝内病灶缩小、减少，且胸腔和腹腔积液均较前减少。根据mRECIST标准，疗效评估为PR。第二次MDT讨论中，考虑到经治疗患者的肝内病灶缩小、减少，门静脉主干癌栓侧枝循环增多，肝功能维护较好，目前Child-Pugh A级6分，决定治疗策略为维持目前治疗方案，随后患者接受了第三次、四次HAIC治疗，并联合使用阿可拉定+替雷利珠单抗。患者的肝功能持续维持Child-Pugh A级6分，肿瘤标志物AFP、PIVKA-II持续下降，疗效评估为维持PR。在后续阿可拉定+替雷利珠单抗抗肿瘤治疗中，实现CR。
本病例诊疗过程提示：首先，应充分发挥MDT的优势，全面评估肝癌患者的治疗策略。尤其对肝功能较差（如Child-Pugh B/C级）的HCC患者，谨慎选择治疗方案，仍然可以使患者获得较好的治疗效果。其次，应积极进行局部+全身系统治疗，以使肝癌患者获益。在本例中，患者在使用阿可拉定的过程中，其肝功能得到改善，从而争取到了联合治疗机会，并且未出现≥3级的不良反应。此外，值得一提的是，从2024年1月1日起，新版国家医保目录正式执行，阿可拉定的价格降至1020元/瓶（图8）。这意味着阿可拉定将更加可及，阿可拉定单药或以阿可拉定为基础的联合方案可惠及更多肝癌患者，延长生存。
图7 7大权威肝癌指南/共识一致推荐阿可拉定
图8 阿可拉定惠及更多肝癌患者
排版编辑：Jessica
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