随着分子分型不断发展和新型治疗药物层出不穷，转移性结直肠癌的治疗已经逐步进入精准医疗时代。化疗、靶向治疗、免疫治疗“组合拳”式的联合治疗模式已经逐步显示出不俗疗效。本期【爱肠学院】特邀南昌大学第一附属医院项晓军教授进行专访，全面剖析联合治疗的最新进展与发展方向。
专家介绍
江西省“双千计划”人才
江西省百千万人才
江西省杰出青年
中国临床肿瘤学会结直肠癌专委会 委员
中国抗癌协会黑色素瘤专委会 常委
中国抗癌协会中西医整合结直肠癌专委会 常委
中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专委会 委员
中国研究型医院学会肿瘤学专委会 常委
北京癌症防治学会胃癌防治专委会 常委
江西省整合医学学会肿瘤免疫治疗分会 主任委员
江西省医师协会放射肿瘤治疗医师分会 副主任委员
百花齐放，联合策略助力结直肠癌少见靶点步入精准治疗轨道
项晓军教授：对于转移性结直肠癌（mCRC），靶向EGFR家族及其胞内信号通路一直是靶向治疗最重要的研究热点。近年来，随着精准诊疗理念的发展和基因检测的广泛应用，我们逐渐认识到结直肠癌中存在多个可治疗靶点，包括BRAF V600E突变、KRAS G12C突变、HER2扩增、NTRK融合、ALK融合等，针对这些靶点治疗的研究也在如火如荼开展，特别是联合疗法已经取得了一定突破，结直肠癌领域精准治疗正朝着“分而治之”的模式发展。
2023年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会中，结直肠癌领域最引人瞩目的靶点当属KRAS G12C。唯一入选大会主席专场的Ⅲ期CodeBreaK 300研究针对经治KRAS G12C突变型患者，对比了高低剂量组Sotorasib联合帕尼单抗方案与TAS-102、瑞戈非尼等研究者选择的三线治疗，主要终点为无进展生存期（PFS）。研究取得了阳性结果，联合组的PFS较标准治疗组具有显著延长，尤其是高剂量960 mg组获得5.6个月的中位PFS，低剂量240mg组为3.9个月，标准三线治疗组为2.2个月[1]。随后落幕的ESMO Asia上公布了另外一项Ⅰb期CodeBreaK 101扩展队列究结果，同样验证了这种模式的有效性。研究入组一线治疗进展后的突变型患者，治疗方案是Sotorasib联合帕尼单抗和FOLFIRI，客观缓解率（ORR）达到60%，疾病控制率（DCR）达到92.5%[2]。我们看到，Sotorasib从单药到联合抗EGFR单抗和/或化疗的有效率明显提高，因此联合治疗是KRAS G12C抑制剂的增效方式。
2023年ESMO还公布了徐瑞华教授团队开展的一项新型KRAS G12C抑制剂D-1553联合西妥昔单抗的Ⅱ期研究结果，显示ORR达到45.0%，DCR达到95.0%，中位PFS为7.6个月，安全性良好，同样备受关注[3]。另一个KRAS G12C抑制剂adagrasib在KRYSTAL-1研究中也显示出良好疗效，此前报道的单药组和联合西妥昔单抗组ORR分别是19%和46%[4]。ESMO会议上公布了该研究的耐药机制分析，发现RAS单核苷酸变异、受体酪氨酸激酶活化等机制可导致耐药，且EGFR表达和联合方案的疗效有一定相关性[5]。目前探索adagrasib联合西妥昔单抗二线治疗的Ⅲ期KRYSTAL-10研究（NCT04793958）正在入组中。总体而言，KRAS G12C抑制剂和抗EGFR单抗的联合治疗在不同研究中正在持续推进，该治疗模式有望为此类患者治疗提供新选择。
对于BRAF V600E突变患者，目前指南推荐治疗是BRAF抑制剂+西妥昔单抗±MEK抑制剂用于二线及后线治疗。这种方案能否推广到一线还需要Ⅲ期BREAKWATER研究最终数据的证实。2023年ASCO会议上更新的安全性导入期结果继续释放积极信号。康奈非尼联合西妥昔单抗和mFOLFOX6或者FOLFIRI的ORR分别达到68.4%和75.0%，其中联合mFOLFOX6的中位PFS达到了11.1个月，联合FOLFIRI的中位PFS尚未达到[5]。2023年ESMO公布的一项前瞻性Ⅱ期研究采用了SWOG S1406研究中的VIC方案，该方案一线治疗展示出相较于贝伐珠单抗+化疗的显著优势，两组ORR分别是63.2% vs 37.5%，中位PFS分别是11.9个月 vs 7.7个月，中位OS分别是25.3个月 vs 14.6个月[6]。目前，这种联合治疗模式已向围手术期以及局部晚期治疗推进，期待未来这些研究可以改变现有治疗格局。
此外，HER2靶点近年来也受到越来越多的关注。HERACLES-A[7]、HERACLES-B[8]、MyPathway[9]等研究通过使用抗HER2单抗或抗HER2单抗联合TKI改善了该类患者的治疗结局。MOUNTAINEER研究显示曲妥珠单抗联合图卡替尼治疗HER2阳性患者取得不俗表现[10]，在2023年ESMO进一步报道了该方案优势获益人群的分析结果，显示左半肿瘤及HER2高拷贝数患者具有更高ORR[11]。然而，在2023年ASCO GI公布的Ⅱ期SWOG S1613研究中，曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗对比西妥昔单抗联合伊立替康用于经治HER2阳性患者并未显示出PFS改善，两组PFS分别是4.4个月 vs 3.7个月（P=0.35）[12]。因此，HER2阳性患者的最佳治疗模式还需要更多探索。目前抗HER2 ADC药物，如德曲妥珠单抗已显示出可观的ORR和PFS[13,14]，更多ADC药物正在积极探索中，相信未来会为患者提供更多选择。
曙光已现，联合治疗为MSS型结直肠癌免疫治疗带来新希望
项晓军教授：针对免疫联合治疗在微卫星稳定（MSS）型结直肠癌的探索，目前主要集中在克服免疫耐药和增加免疫应答上，尚未形成高级别循证依据，未来还需要寻找可以用于临床决策的生物标志物。除了基础疾病分子分型外，共识分子分型（CMS）、肿瘤突变负荷（TMB）、免疫微环境淋巴细胞、免疫细胞比例等均是有潜力的生物标志物。
目前免疫检查点抑制剂（ICI）+抗EGFR单抗±化疗的联合模式已经取得了初步进展。2023年ASCO GI会议报道了一项Ⅱ期TEC研究，在RAS野生型患者中采用替雷利珠单抗+西妥昔单抗+伊立替康三线治疗，其中80%以上患者既往接受过抗EGFR单抗治疗，但是依然能够获得33.3%的ORR，中位PFS达到6.83个月[15]。另一项AVETUXIRI研究使用伊立替康+西妥昔单抗+PD-L1单抗Avelumab联合用于化疗难治型MSS型患者，研究在RAS野生型患者中达到了主要终点，ORR为30%[16]。此外还有更强的联合模式探索，如Ⅱ期AVETUX研究即是采用西妥昔单抗+mFOLFOX6+Avelumab一线治疗RAS/BRAF野生型MSS型患者，显示出良好的生存结局，ORR达到 79.5%，中位PFS 为11.1个月[17]。2023年ASCO公布的AVETRIC研究进一步加强了化疗强度，使用mFOLFOXIRI三药方案联合西妥昔单抗和Avelumab，该方案的PFS进一步延长达到14.1个月[18]。相信这种联合模式可使RAS/BRAF野生型患者从免疫治疗中更多获益，带来新的治疗希望。
此外，ICI和抗血管生成药物的联用同样具有协同作用，但目前的一线治疗探索中还没有取得一致的、令人满意的结果。如CheckMate 9X8研究并未获得PFS阳性结果[19]。而AtezoTRIBE研究显示FOLFOXIRI联合贝伐珠单抗和阿替利珠单抗较化疗+贝伐珠单抗具有PFS的显著改善[20]。2022年ASCO会议上报道了浙江大学医学院附属第二医院袁瑛教授团队开展的小样本研究结果，采用CapeOX联合贝伐珠单抗和信迪利单抗的BBCAPX方案一线治疗RAS突变/MSS型患者的ORR达到84%[21]，目前Ⅲ期研究正在开展中，我们中心也参与其中。2023年ESMO会议中还公布了一项中山大学附属肿瘤医院的Ⅱ期研究，采用信迪利单抗+西达本胺±贝伐珠单抗治疗MSS型患者，结果显示两组患者的中位PFS分别是7.3个月和1.5个月[22]，目前Ⅲ期研究已经开展，我们也是分中心之一。总体而言，在一线治疗中抗血管生成药物和ICI配伍能否改善MSS型患者的生存，现有结果显示不同联合方案的初步有效性为临床带来一定启示，未来尚需要更多的研究以明确最佳模式。
少见靶点中的免疫联合方案也在积极进行探索。研究更多集中于BRAF V600E突变人群。2022年ASCO报道一项康奈非尼联合西妥昔单抗和纳武利尤单抗后线治疗MSS型BRAF V600E突变患者的研究释放出积极信号，ORR达到48%，中位OS达到15.1个月[23]。2023年ESMO也报道了一项类似研究，采用维莫非尼联合西妥昔单抗和PD-1抑制剂的ORR为40.0%，DCR 80.0%，中位PFS 3.47个月，中位OS 10.2个月，同样显示出一定疗效[24]。
对于MSS型结直肠癌患者而言，免疫治疗仍然还处于探索阶段，但是曙光已现。期待将来能够找到有效的联合模式和方案，实现这些患者的更好治疗。
不断探索，精准联合铸成结直肠癌治疗发展新方向
项晓军教授：关于未来进一步探索的方向，我们可以先将结直肠癌患者分为两大类，一大类是免疫优势人群，即高度微卫星不稳定/错配修复缺陷（MSI-H/dMMR）人群。对于这部分患者来说，免疫治疗应该首当其冲。
第二大类是MSS型人群，可以继续细分。若携带确切靶点，首选“有靶打靶”，针对性靶向治疗可能是最优治疗方案，但是能否成为一线方案还需要更多循证证据支持，期待更多Ⅲ期研究结果的公布。另外部分肿瘤没有驱动基因突变，但是在肿瘤中具有一些较高表达的蛋白如HER2，Trop-2，Nectin-4等，针对这些蛋白表达的ADC药物是目前的研究热点。而在既不存在驱动基因突变、又无ADC药物可选择的患者中，有研究显示免疫细胞的免疫评分、TMB、基线浸润免疫细胞等生物标志物可能有助于筛选从免疫治疗中获益的人群，但是如何进行筛选、确立最佳联合模式、联合用药的管理等均为目前的热点和重点。
此外，目前免疫治疗主要集中于PD-1/PD-L1免疫检查点，LAG3、TIM3、TIGIT等其他靶点的针对性治疗也在开发中。相信会有更多药物在结直肠癌患者中得到更好应用，改善患者生存。
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