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强效出击｜一线靶免治疗进展后靶向药物换用瑞戈非尼，二线PFS 13个月+

01月05日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

近年来，随着系统治疗的蓬勃发展，中晚期肝癌治疗有了长足的进步，患者生存期大幅度延长。研究数据提示，让更多肝癌患者接受二线及以上治疗是延长生存的关键因素之一。深入探索发现，一线系统治疗后肝癌的肿瘤生物学特性发生变化，进一步增加了治疗难度，要求二线治疗方案能够提供更强的疗效。瑞戈非尼作用靶点多，疗效强，可直击一线TKI耐药核心机制，同时还能与免疫等疗法协同增效，对于一线治疗后进展或因不良反应无法耐受的患者，及时换用二线瑞戈非尼治疗可带来显著生存获益，同时还能争取更多的治疗机会，进一步扩大获益幅度。

余松峰

主任医师

浙江大学医学院附属第一医院肝胆胰外科主任医师
毕业于浙江大学医学院，浙江大学外科学硕士学位，德国汉诺威医学院博士学位，日本山形大学医学部附属病院第一外科访问学者。
长期从事肝胆胰外科和肝移植的临床和基础研究工作，对肝脏、胆道和胰腺的各种良恶性疾病的诊治具有丰富的临床经验。第一作者在J Hepatology、Transplantation、Pancreas等杂志上发表SCI文章8篇，主持和参与国家级和省部级科研项目5项。

患者男，65岁，2022年8月因“体检发现肝占位半月”就诊，腹部增强CT示右肝巨大占位，肝癌考虑，侵犯门脉右后支、肝右静脉，肝右静脉及下腔静脉癌栓形成；肝硬化，脾稍大；肝脏多发小囊肿（图1）。肺CT示两肺散在小结节，建议复查。患者最终诊断为肝细胞癌（BCLC C期，CNLCIIIa期），肝硬化，乙型病毒性肝癌。

图1 2022年8月17日腹部增强CT

根据2022年版原发性肝癌诊疗指南，为患者制定治疗方案为TACE+TKI+免疫检查点抑制剂。2022年8月20日，患者行dTACE治疗，同时给予多纳非尼+替雷利珠单抗，以及替诺福韦抗病毒治疗。
2022年9月16日首次复查增强腹部及肺部CT、增强MRI，结果如图2所示，疗效评估原发灶为SD或PR，肺部病灶为PD。2022年9月29日，再次行介入治疗（HAIC：FOLFOX ），同时继续多纳非尼+替雷利珠单抗治疗。

图2 2022年9月首次复查结果

2022年10月进行第二次复查，增强CT示肝左后下静脉及下腔静脉癌栓较前范围稍增大；两肺多发结节，部分转移瘤可能，对比9月CT，部分似有增大（图3），疗效评估为PD。为进一步控制病情，2022年10月28日，为患者行第三次介入治疗（dTACE），系统抗肿瘤治疗方案改为瑞戈非尼+替雷利珠单抗治疗。

图3 2022年10月第二次复查结果

2022年12月第三次复查示，肝右后下静脉及下腔静脉癌栓，较前范围缩小；两肺少许微小结节，原
CT（2022-10-20）部分结节本次未显影（图4）。

图4 2022年12月第三次复查结果

鉴于良好的疗效，患者继续瑞戈非尼+替雷利珠单抗治疗。2023年11月最近一次复查MRI示右肝巨块型肝癌TACE术后，未见明显肿瘤活性；肝右后下静脉癌栓，较前相仿，下腔静脉癌栓显示不清（图5）。此外，二线换用瑞戈非尼治疗后，患者的AFP及PIVKA-II 水平显著下降，具体如图6所示。截至目前，患者接受二线瑞戈非尼PFS已超13个月。

图5 2023年11月4日MRI复查结果

图6 治疗期间AFP及PIVKA-II水平变化趋势

图7 患者诊疗流程图

肝癌二线面临更复杂的治疗困境，瑞戈非尼强效出击，更优获益

得益于系统治疗的蓬勃发展，肝癌患者的总生存时间得到了大幅度的提升。来自真实世界的数据提示，让更多的肝癌患者接受二线及以上治疗是延长生存的关键之一，与仅接受一线治疗相比，接受二线及以上序贯治疗的肝癌患者有更长的OS（35个月对9个月，P<0.001 ）。

那对于经历过一线治疗的肝癌患者，应如何确定换用二线的时机以及制定更加优化的二线治疗策略呢？根据2023版肝细胞癌全程管理中国专家共识，一线治疗后进展或者出现不可耐受的不良反应时，即应考虑更换二线治疗方案。对于更优的二线治疗策略，众所周知，肝癌异质性高，治疗难度大，疾病进展快，而一线治疗（局部/局部+系统治疗）会使肝癌的肿瘤生物学特性改变，如旁路促血管生成通路激活、侵袭转移性增强等，导致治疗难度进一步增大，进而使得二线时面临更复杂的治疗困境，要想有效遏制病情进展，临床需要更强的标准二线治疗方案。

要想制定更加强效的二线治疗方案，只有做到有的放矢，才能事半功倍。对于索拉非尼/多纳非尼等一线治疗药物，EGFR的激活可能是肝癌细胞原发性耐药的潜在决定因素，而PI3K/Akt 和JAK-STAT通路间的cross talk、缺氧诱导途径的激活和上皮间质转化等则参与了获得性耐药的发生。二线标准治疗药物瑞戈非尼作用靶点多，可同时抑制 EGFR、PDGFR、VEGFR，KIT、RAF等靶点，能多管齐下阻断仑伐替尼、索拉非尼、多纳非尼耐药。多项来自真实世界研究对此进行了充分验证，一线治疗进展后序贯瑞戈非尼治疗肝癌患者的全程OS不断延长，最长达到了39.4个月。

此外，瑞戈非尼还具有多重免疫增敏机制，被认为是免疫联合的优选搭档，这进一步增强了瑞戈非尼的二线治疗优势，众所周知，联合治疗已然是当前肝癌系统治疗的主流。瑞戈非尼联合免疫检查点抑制剂用于肝癌的循证证据丰富，相关的数据显示，无论一线方案如何，瑞戈非尼联合免疫二线治疗肝癌的ORR＞40%，中位 PFS长达1年，中位OS长达26个月（图8）。