2023年国际妇科肿瘤学年会（IGCS）已于11月5-7日在韩国首尔COEX中心顺利闭幕。作为专注于妇科肿瘤学领域的国际组织，IGCS旨在促进和加强全球范围内妇科肿瘤学的教育推动、研究探索和治疗实践。该年会致力于为全球众多妇科肿瘤学领域的专业专家学者提供学术交流和学习的平台，活跃和加强妇科肿瘤学领域治疗领域难点、热点讨论，分享最新的研究进展，共同推动妇科肿瘤学领域的合作与发展。本届IGCS年会上，我国华中科技大学同济医学院陈刚教授团队开展的3项研究纳入壁报展示，充分展现了我国学者在妇科肿瘤国际舞台上的意气风发和卓越成就。【肿瘤资讯】特邀陈刚教授接受专访，解读其科研学术成果，分享临床诊疗心得，并展望妇科肿瘤学发展方向。期待与各位读者共同学习。
华中科技大学同济医学院附属同济医院科研处常务副处长
中华医学会妇科肿瘤学分会青年委员会副主任委员
中国抗癌协会妇科肿瘤专委会委员
湖北省医学会妇产科学会常务委员兼秘书
擅长妇科恶性肿瘤的规范化治疗
长期从事卵巢癌小分子靶向治疗以及免疫相关因素的基础和转化研究
近年来从事子宫内膜癌及宫颈癌相关研究
文章发表：近5年以通讯作者发表SCI论文20余篇，包括Annal Int Med, JEM，Adv Sci, Nature Comm, J Hema Oncol, Cancer Res, Oncogene
科研项目：国家自然科学基金项目5项，湖北省重点研发项目1项
研究获奖：中国妇幼健康科学技术奖自然科学奖一等奖（2021）
紧追免疫治疗发展态势，单细胞测序、空间转录组学和空间蛋白质多组学高精度阐释宫颈癌免疫微环境景观
Q1. 2023年11月国际妇科癌症协会（IGCS）全球年会在韩国首尔隆重召开，会议期间由您牵头的3项研究纳入壁报展示。其中一项关于宫颈鳞状细胞癌多组学分析的研究使我们对宫颈鳞状细胞癌异质性有了更深的了解。能否请您谈一谈当初是出于什么契机开展的该研究？
陈刚教授：宫颈鳞状细胞癌 （CSCC）是子宫颈癌最常见的组织学类型。免疫治疗（IO）的发展与应用已经从根本上改变了临床肿瘤学的治疗范式。其中，以程序性细胞死亡蛋白1 (PD-1)或其配体(PD-L1)为代表的免疫检查点抑制剂（ICIs）在晚期宫颈癌中的抗肿瘤活性已于2021年公布的临床研究中得到有效证实，提示免疫治疗是宫颈癌治疗中极具应用前景的方式之一。然而，在已发表的研究中，PD-L1免疫疗法的整体缓解率仍相对较低，仅为17%左右[1]。寻找更为精准的免疫浸润靶点，以提高治疗缓解率成为宫颈癌免疫治疗领域的焦点。
为了应对这一挑战，我们团队决定开展宫颈癌免疫微环境相关的研究。在之前的工作中，我们通过宫颈癌多组学和单细胞测序，描述了宫颈癌中两种人乳头瘤病毒（HPV）整合状态（转录型整合和沉默型整合）的分子特征，证实了HPV整合与肿瘤侵袭、免疫逃逸和进展相关。该研究成果已于今年年初在国际期刊Cell Genomics上发表[2]。基于此，我们随后以单细胞测序数据为起点，运用空间蛋白质组学及空间转录组前沿技术，整合多维度转录组学大数据，深入探讨了宫颈鳞状细胞癌的肿瘤抑制性。同时揭示了CSCC中信号通路重塑免疫微环境并逃避免疫的机制，为宫颈癌和鳞状细胞癌的免疫联合治疗提供了潜在靶点和依据。目前，这一研究已经被Nature Genetics医学期刊接受，并于10月20号正式发表。该项研究成果为我们深入解析宫颈癌免疫微环境提的复杂性供了重要的数据支持和科学依据[3]。
追本溯源，聚力谋远，单细胞水平宫颈癌发展机制研究为发掘高缓解率免疫治疗方案提供精准信息数据支持
Q2. 对于该研究结果对临床实践的影响您有何见解？
陈刚教授：在该项研究中，我们确定了与CSCC免疫浸润密切相关的多种肿瘤细胞亚群，发现不同的肿瘤细胞具有不同的转录异质性，与周围细胞形成了不同的相互作用，并诱导周围细胞分化成具有免疫抑制功能的肿瘤相关细胞，从而导致免疫系统的排斥反应。为了更好地表征CSCC肿瘤亚群的分子特征，我们根据每个肿瘤细胞相应特征基因的表达水平，成功构建出一项代表肿瘤内异质性和细胞状态多样性的评分体系，能够有效评估鳞状细胞癌患者免疫治疗的预后。其中，我们团队领导的晚期宫颈鳞癌新辅助免疫化疗（NACI）临床实验结果已充分验证该项评分系统的潜在应用价值，发现免疫治疗后完全病理缓解和非完全病理缓解组之间的肿瘤特异性表达评分存在统计学显著差异。这项评分系统为未来鳞状细胞癌患者免疫治疗前的疗效评估提供了一种新的方法。
与此同时，我们还确定了与这一肿瘤亚群密切相关的一个关键分子，即FABP5（一种与多种类型癌症有关的脂肪酸结合蛋白编码基因）。在抑制或靶向敲除FABP5基因后，可观察到免疫T细胞浸润显著增加，肿瘤生长明显减缓，甚至几乎完全阻止了肿瘤形成。这一发现为宫颈癌，尤其是宫颈鳞癌的治疗提供了崭新的探索方向。该研究结果这不仅拓宽了我们对宫颈癌免疫微环境的认识，也为开发更有效的个体化治疗和免疫疗法的发展奠定了基础。
群策群力，合作共赢，中国最大规模子宫内膜癌蛋白组学研究揭示孕激素耐药潜在治疗靶点
Q3. 另一项蛋白质基因组学研究则全面揭示早发型子宫内膜癌的发病机制、分子特征和黄体酮治疗应答预测因素。您能否为我们简单介绍下该研究有哪些值得关注的亮点？
陈刚教授：在经济水平和生活方式变革的影响下，子宫内膜癌的发病呈现出年轻化趋势。就 40 岁以下确诊的子宫内膜癌患者群体而言，保留生育功能的需求日益增加。鉴于此，我们与复旦大学附属妇产科医院进行合作，共同开展了迄今为止最大规模的中国人群子宫内膜癌蛋白质组研究，以深入了解年轻子宫内膜癌患者的分子特征，并寻找有效的分子标志物。
研究结果揭示了早发性子宫内膜癌患者独有的特征性表现：如较高的BMI、良好的临床预后以及更活跃的脂肪酸代谢等。除此以外，我们发现了包括CTNNB1基因热点突变在内的分子特征，为进一步理解早发性子宫内膜癌病理类型提供了重要线索。值得注意的是，我们的研究还揭示了SIGLEC10基因中的Q144K热点突变，该突变是促进孕激素耐药的重要分子靶点。这些研究成果有望帮助临床医生预测年轻子宫内膜癌患者对孕激素的反应性，进而指导保育治疗策略的选择。为早发性子宫内膜癌的预防、早期诊断和治疗策略提供了新的见解。
Q4. 您认为未来应该如何更好的推动该研究结果的临床转化和应用？
陈刚教授：为推动该研究成果临床转化与应用，以指导年轻患者的诊疗管理，我们后续将扩大样本量并开展多中心的临床验证，进一步验证与优化保育耐药生物标志物的预测效能。其次，我们计划进行深入的基础研究，以探索并解析生物标志物的作用机制，为其在临床应用中的精准性提供更深层次的理论支持。最后，基于对生物学机制的深入了解，我们将致力于研发与这些标志物相关的靶向药物，以转化为切实可行的治疗方法，为年轻子宫内膜癌患者，尤其是保育治疗孕激素抵抗的患者提供更加精准和有效的治疗方案。
躬身入局，挺膺负责，蛋白质组学分析或将实现基于分子水平的期子宫内膜癌淋巴转移风险评估
Q5. 在子宫内膜癌转移方面，您团队开展的蛋白质基因组学研究成功破译了转移模式和潜在生物标志物。请问该研究开展的初衷和主要结果有哪些？
陈刚教授：在子宫内膜癌的临床实践中，淋巴结的转移状况对于子宫内膜癌患者的预后具有极其重要的影响，同时也是判断肿瘤分期的重要因素，并直接影响后续辅助治疗方案的制定。目前，全面的手术分期仍是评估淋巴结状态的“金标准”。然而，考虑到手术风险以及手术对患者生存质量的影响，淋巴结清扫的必要性和范围在临床上尚存在争议。本届IGCS大会上我们团队发表的第三项壁报研究，旨在构建一项基于分子分型的子宫内膜癌淋巴转移预测系统，以协助临床更有效地评估患者淋巴结转移状态，从而做出更科学的临床决策。
基于研究发现，我们提出了两种分子分型特异性的淋巴转移模式：在微卫星不稳定（MSI-H）亚型患者中，淋巴结转移主要由JAK1体系突变引起的免疫逃逸驱动；而无特殊分子改变（NSMP）分子分型的子宫内膜癌患者则以整合素上调的上皮间质转化（EMT）作为淋巴结转移的主要驱动性事件。在此基础上，我们成功提取了具有重要生物学意义的新型生物标志物。相信这项研究对子宫内膜癌的预防、诊断、和治疗方面都具有巨大的临床转化潜力，加速子宫内膜癌的精准化诊治进程。
望远山而力行，基于多模态影像组学和人工智能的诊断及临床决策支持系统将有效驱动妇科肿瘤患者长期获益改善
Q6. 结合您的临床科研经验，您认为未来妇科肿瘤诊疗的发展方向有哪些？
陈刚教授：在子宫内膜癌等妇科肿瘤诊疗领域，未来的发展方向主要包括以下几个方面：
1. 个体化治疗： 发展个体化治疗是重要趋势。通过深入研究患者的基因组学、蛋白质组学等分子水平的差异，实现更为精准的个体化诊断和治疗决策。这将有助于更好地理解患者病变的分子特征，从而制定更有针对性的治疗方案。
2. 新型技术的广泛应用：包括循环肿瘤DNA（ctDNA）和循环肿瘤细胞（CTCs）等检测项目在内的液体活检技术，有望成为患者的常规检测手段。并为患者提供非侵入性、实时检测疾病进展的方法，对于早期复发或转移的监测具有重要意义。
3. 免疫治疗的持续优化：进一步深入了解肿瘤免疫治疗中个体差异的机制，以筛选免疫治疗潜在的获益人群，并制定更为精准的治疗方案，不断拓展患者的长期疗效是未来肿瘤治疗的重要方向。
4. 多学科团队的协同发展：以患者为中心，以循证医学证据为指导原则，依托不同专业领域的专家如妇科肿瘤医生、影像医生、病理医生等形成的多学科团队（MDT），共同制定规范化、个体化的最佳综合治疗方案是肿瘤诊疗是当前极具前景的管理模式。促进各学科专业人员的交流与协作将不断改善我国妇科肿瘤患者的生存和提高生命质量。
5. 数字医疗和人工智能的开发应用：基于生物信息学、影像组学和多模态人工智能等前沿技术的飞速发展，利用数字医疗技术和深度学习分析大规模的临床相关数据，有望获得更准确的诊断结果和更高的诊断效率，并协助临床医生制定更优的诊疗决策。
总体而言，未来妇科肿瘤诊疗的发展将更加注重个体化、精准化和综合化的治疗策略。希望通过应用人工智能在内的创新手段，切实改善妇科肿瘤患者的远期生存和生活质量。
1. Frenel, J.S., et al., Safety and Efficacy of Pembrolizumab in Advanced, Programmed Death Ligand 1-Positive Cervical Cancer: Results From the Phase Ib KEYNOTE-028 Trial. J Clin Oncol, 2017. 35(36): p. 4035-4041.
2. Fan, J., et al., Multi-omics characterization of silent and productive HPV integration in cervical cancer. Cell Genom, 2023. 3(1): p. 100211.
3. Fan, J., et al., Multiomic analysis of cervical squamous cell carcinoma identifies cellular ecosystems with biological and clinical relevance. Nat Genet, 2023. 55(12): p. 2175-2188.
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