转化生长因子-β（TGF-β）是一种功能多样的分泌型细胞因子，在生理条件下，TGF-β能够参与调控细胞的增殖、分化和凋亡等多个过程；在肿瘤进程中，其不仅能够促进肿瘤细胞的侵袭和迁移、血管的生成，同时在肿瘤微环境的免疫抑制中也具有核心作用1。
TGF-β作为靶点在肝癌、胆道恶性肿瘤、胰腺癌、胃食管癌和结直肠癌中有哪些重要研究进展？其未来前景如何？
2023年12月20日，美国临床肿瘤学会（ASCO）旗下平台ASCO Daily News特邀英国皇家马斯登NHS基金会信托的Dr.Panagiotis Ntellas、Dr.Ian Chau和Dr.Naureen Starling针对这一话题开展讨论，详情如下。
TGF-β的生物学作用：促进肿瘤发生发展，影响免疫抑制
转化生长因子-β（TGF-β）是一类具有多种功能的分泌型细胞因子，隶属于TGF-β超家族1。现如今，TGF-β逐渐成为癌症的重要靶点，多项试验揭示了TGF-β抑制在胃肠道恶性肿瘤的应用价值。TGF-β信号通路在细胞生长、免疫调节和组织修复等多种生物过程起着至关重要的作用。作为配体家族的一部分，TGF-β与细胞外基质中特定蛋白质结合，以潜在前肽的形式存在。TGF-β与TGF-β受体1（TGFβR1）、2（TGFβR2）相互作用，后两者具有丝/苏氨酸激酶活性，依赖Smad、PI3K、JNK、P38、ERK/MAPK等信号通路从而调控靶基因的转录。
TGF-β是肿瘤微环境（TME）中最重要的调节因子之一，TGF-β信号传导复杂多样且依赖于环境，随细胞类型和TME特征而变化。在正常情况下，TGF-β维持体内各类细胞因子及稳态的平衡并抑制癌症早期进展；然而，当炎症和纤维化失调时，TGF-β通路则可能促进晚期癌症进展；例如，该通路与肿瘤细胞增殖、迁移、血管生成、上皮间质转化和耐药具有相关性。TGF-β在肿瘤发生过程的作用由TME介导，而非对癌细胞产生直接影响。在TME中，TGF-β可触发上皮细胞、内皮细胞或成纤维细胞形成癌症相关成纤维细胞，促进异常基质沉积、肿瘤生长和转移。TGF-β还可引导TME中的免疫反应趋向免疫抑制，促进调节性T细胞扩增，触发CD4+T细胞中FOXP3的表达，抑制MI型巨噬细胞，促进M2型巨噬细胞，并促进免疫反应逐渐向Th2表型转变。此外，TGF-β还可抑制自然杀伤细胞和CD8+T细胞的细胞毒作用，阻碍树突状细胞的抗原呈递作用。
TGF-β的临床试验现状：探索广泛，尚未成定局
肝细胞癌
TGF-β在肝细胞癌（HCC）的表达水平升高，且被证实与肿瘤进展、耐药性相关。一项2期试验2在149例既往接受过索拉非尼的HCC患者中进行了小分子TGFβR1抑制剂Galunisertib (LY2157299)的疗效及安全性评估。结果显示，galunisertib单药治疗表现出可控的毒性和具有前景的临床活性，基线时甲胎蛋白（AFP）水平较低（＜1.5ng/ml）的患者总生存期（OS）显著改善（中位OS分别为16.8个月vs.7.3个月）。值得注意的是，AFP较基线水平有所下降的HCC患者同样表现出更好的OS获益。临床前数据表明，抑制TGF-β通路可增强索拉非尼的药物活性。
一项2期试验3将galunisertib与索拉非尼联合用于47例晚期HCC患者的一线治疗。就疗效而言，150mg剂量队列的中位OS为18.8个月，与索拉非尼的历史数据相比有所改善，但尚未超过IMbrave150中阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗的疗效。就毒性而言，联合治疗与每种药物的单药治疗毒性反应一致。来自日本的1b期试验4再次证实galunisertib联合索拉非尼与上述类似的疗效及安全性。然而，来自美国的1b期试验5却表明galunisertib联合靶向VEGF2单抗雷莫芦单抗未能显示出令人满意的疗效。
胰腺癌
TGF-β通路失调在胰腺癌中较为常见，被证实是潜在有效靶点之一。在一项1b试验6中，与吉西他滨单药治疗相比，galunisertib联合吉西他滨一线治疗可延长不可切除胰腺癌患者的中位OS，分别为8.9个月vs.7.1个月；然而，与白蛋白结合型紫杉醇联合吉西他滨治疗胰腺癌患者的总缓解率（ORR）相比，该联合方案的ORR不高，为11%。该联合方案的毒性可耐受，这一结果与来自日本的一项1b期研究7结果一致。Ib期试验8表明，galunisertib联合度伐利尤单抗的疗效有限，ORR仅为3.1%。靶向TGF-β抗体NIS793于2021年获美国食品药品监督管理局授予“孤儿药称号”，曾有3期随机试验daNIS-2对于NIS793联合吉西他滨+白蛋白结合型紫杉醇进行评估，但由于其疗效及安全性尚未确定，故该药已于今年停止开发9。
胆道恶性肿瘤（BTC）
TGF-β是BTC中极具潜力的靶点之一，与肿瘤的侵袭、转移和不良预后具有相关性。Bintrafusp alfa（M7824）是一种首创的双功能融合蛋白，由TGF-βRII（一种TGF-β“陷阱”）的胞外结构域与阻断程序性死亡配体1（PD-L1）的人IgG1单克隆抗体融合组成。一项2期试验10探究了M7824在局部晚期/转移性BTC患者二线治疗效果，结果显示，在159例化疗难治性BTC患者中，M7824治疗后患者的中位OS可达7.6个月，ORR可达10.7%，缓解持久且毒性可控。这一疗效数据与来自韩国的2b期NIFTY试验11中脂质体伊立替康联合5-氟尿嘧啶+亚叶酸钙的疗效相当，且相较ABC-06试验12中FOLFOX的结果有所改善。值得一提的是，来自亚洲的1期研究13报告了更佳的结果，中位OS达到12.7个月，ORR达到20%。
结直肠癌（CRC）
在结直肠癌中，M7824面临着耐药的棘手问题。在1期试验14中，32例接受大量预治疗的微卫星稳定（MSS）患者接受了M7824单药治疗，结果显示，其ORR仅为3.1%。M7824对于CRC伴肝脏寡转移以及肿瘤切除后循环肿瘤DNA（ctDNA）阳性患者的疗效亦不佳，在这些患者中肿瘤进展迅速，这表明TGF-β通路具有复杂作用。TGFβR1抑制剂vactosertib联合帕博利珠单抗治疗33例既往经治的MSS CRC患者显示出良好的疗效，ORR达到15.2%，同时安全性良好15。不仅如此，当galunisertib添加到局部进展期直肠癌的新辅助放化疗中显示出良好的前景，完全缓解率达到32%16。
胃食管恶性肿瘤
一项1期研究17探索了M7824在30例重度预治疗的食管腺癌患者的疗效和安全性，结果显示，其ORR为20%。一项来自亚洲的1期试验18在31例既往接受过治疗的胃腺癌患者中观察到类似的疗效，ORR为22.6%。另一项亚洲1期试验在食管鳞癌的治疗结果亦是令人鼓舞的，ORR达到10%，中位OS为11.9个月。有趣的是，上述肿瘤缓解与肿瘤突变负荷（TMB）、PD-L1表达无关，并且在免疫排斥型肿瘤更常见，这一点强调了TGF-β信号传导在限制T细胞浸润和降低免疫治疗反应的作用。
TGF-β的机遇与挑战：注意毒性，强强联合
20世纪80年代以来，研究者开展了许多TGF-β在肿瘤机制方面的研究，然而，现如今，TGF-β仍然是一个具有挑战性的治疗靶点，原因是其功能多样、生物学行为多变，同时存在靶向心脏等器官的毒性。例如，LY3022859可靶向TGFβR2，但其导致的细胞因子释放综合征难以管理，故安全性难以保证。然而，galunisertib在多项试验中表现出可控的毒性，未发现剂量限制性事件或心脏毒性，这与临床前模型的问题恰好相反。值得一提的是，TGF-β通路抑制还与皮肤病变（角化棘皮瘤、角化过度）、皮肤鳞状细胞癌的风险增加有关，正如fresolimumab和bintrafusp alfa相关试验所示。
尽管存在许多挑战，近些年来，小分子抑制剂、融合分子、单克隆抗体、“TGF-β陷阱”、疫苗、反义寡核苷酸分子等概念的出现，使得针对TGF-β通路开发的治疗方法取得了重大进展。然而，迄今为止的1/2期试验结果普遍不理想。走在前列的TGFβR1抑制剂galunisertib尚未进入3期试验，且已终止进一步开发。Bintrafusp alfa机制较为特殊，却仍面临着棘手的问题，在免疫排斥型胃食管恶性肿瘤中始终表现出良好的临床效果，但会促进结直肠癌术后肿瘤进展。Galunisertib已在直肠癌新辅助治疗中取得成果，vactosertib联合帕博利珠单抗在MSS CRC患者亦表现出良好效果。
总而言之，当前的证据支持TGF-β抑制在晚期肿瘤中相对效果更好，可对抗TGF-β应答细胞诱导的TME内促肿瘤效应。双特异性抗体或三特异性抗体的开发可能会增强上述效果。BETA-PRIME试验19中，研究者正在积极探索创新性使用携带“TGF-β陷阱”的溶瘤病毒中和TGF-β的免疫抑制和促纤维化作用。美国宾夕法尼亚大学正在开展的一项试验20将TGF-β抑制与CAR-T细胞相结合，旨在克服免疫抑制性TME并提高CAR-T细胞治疗实体瘤的成功率。
1.TGF-β在肿瘤免疫中的作用及研究进展 董怀志 69_72. https://bar.cnki.net/bar/download/order?id=jBGETXBNdPImvx70aLAuJEaV3EyTcVwi28isq7XComjTHbHWBmfF0aJ9w6H2zoCkQK%2bo%2b7QXwP%2b5T9PZ4wJkBsm82jDOg3yr%2bqRqj9L2CzQX5FOcoxv3%2bj06EVstImPRsJR7S7O3%2bV31gj0tjkn7C2X4FVCnyAFXBdumxVh7%2fso7p0xFNzxqTRsRy65nS12RhtNYINtx09C7KEq4W0rXGqdGNPtxuWlRrhfmNug2Y4A%3d&zmref=&tr=0.86243826355512.
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