套细胞淋巴瘤（MCL）是一种相对罕见的B细胞淋巴瘤亚群。在中国，MCL患者人数占非霍奇金淋巴瘤患者的2.6%~5%。MCL的主要特点是临床病程异质，其中包括确诊后立即需要治疗的高度侵袭性病例和初始治疗推迟数年的惰性病例。一项关于MCL的治疗模式和临床疗效的回顾性队列研究探讨了MCL患者使用一线布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂（BTKi）治疗的影响。【肿瘤资讯】特邀山西白求恩医院肿瘤中心的张巧花教授针对该研究结果1进行点评，详情如下。
研究背景
近年来，随着新型疗法的不断涌现，MCL的治疗取得了重大进展。大剂量阿糖胞苷（HD-AraC）诱导治疗配合自体造血干细胞移植（AHCT）为年轻患者带来显著的获益。对于年龄较大或有严重合并症的患者，采用强度较低的诱导治疗，如苯达莫司汀联合利妥昔单抗（BR）以及硼替佐米、利妥昔单抗、环磷酰胺、多柔比星联合泼尼松（VR-CAP）等方案更为合适。此外，既往研究证明，在AHCT、R-CHOP或BR治疗后采用利妥昔单抗进行维持治疗也可以改善患者的生存结果。
BTKi可为复发或难治性（R/R）患者带来较高的缓解率和较大的生存获益。虽然近期的临床研究发现，含BTKi的方案对先前未接受治疗的患者具有临床益处。然而，目前仍缺乏MCL患者使用一线BTKi治疗的真实世界数据。
本研究在大量MCL中国患者中开展了一项多中心回顾性队列研究，以了解现代MCL患者的临床特征、治疗模式和生存结果。此外，本研究还评估含BTKi的一线治疗方案在实际应用中的影响，并评估研究队列中乙型肝炎病毒（HBV）高患病率的患者HBV再激活的风险。
研究方法
2000年1月至2020年12月期间，在 CHOICE研究的9个研究中心接受连续治疗的新诊断MCL患者符合入组条件。由各机构的血液病理学家根据WHO 标准对MCL患者进行诊断。关键数据缺失 (如分期、治疗或结果）的患者将被排除在最终分析之外。
在治疗时，每个参与中心使用机构标准成像方式评估患者诱导治疗的反应。POD24定义为诊断后24 个月内的原发性难治性疾病（对前线治疗无反应或出现疾病进展）或复发性疾病（在诱导治疗结束时实现部分或完全缓解后复发）。OS-2是指从患者开始接受挽救治疗到死亡的时间。
研究者采用 Kaplan-Meier法对患者的生存数据进行分析，采用Cox比例风险回归模型估算人口统计学和临床变量对患者生存结果的影响。研究者还进行了倾向性评分匹配 (PSM) 分析，以比较患者接受HD-AraC和基于利妥昔单抗 (R-HD-AraC) 方案治疗并进行巩固AHCT与接受非HD-AraC化疗联合BTKi（不进行AHCT巩固）治疗的差异。
研究结果
患者情况
研究共纳入1261例患者并对其进行最终分析（图1）。患者确诊时的中位年龄为59岁（15 岁~91岁）。48%的患者MIPI风险较低，28%的患者为中风险，19%的患者为高风险。147例患者（12%）的疾病分期为 I/II 期，其余1114例患者（88%）为 III/IV 期。母细胞样/多形性亚型MCL的患者比例为9%，骨髓受累比例为31%。
研究中最常见的一线治疗是免疫化疗，34%的患者接受了R-CHOP治疗，21%的患者接受了R-HD-AraC治疗，3%的患者接受了BR治疗。还有11%的患者接受含BTKi的一线治疗，17%的患者在诱导治疗后接受利妥昔单抗维持治疗，12%的年轻患者接受AHCT巩固治疗。在年轻患者（小于65岁）中，71例（8%）患者采用化疗加BTKi方案。其中最常见的与BTKi联用的方案包括R-CHOP 方案（32 例患者，45%）和R-HD-AraC方案（25 例患者，35%）。
在56 例（16%）老年患者中，最常见的与BTKi联用的方案包括BTKi联合利妥昔单抗（10例患者，3%），BTKi联合BR（6例患者，2%），和BTKi联合R-CHOP（20例患者，6%）（图2）。中位随访时间为32个月（1个月~202个月）。
图1.患者入组和治疗情况
图2.按年龄和年份总结的MCL一线治疗（A）患者年龄<65岁（B）≥65岁
疗效结果
2年无进展生存（PFS）率为62%，5年总生存（OS）率为57%。在单变量回归分析中，较短的PFS和较短的OS均与患者年龄≥ 65岁、 ECOG PS 评分≥2、高危 MIPI 、母细胞样/多形性亚型、Ki-67>30%和骨髓受累有关。此外，患者较短的PFS还与疾病晚期相关。在多变量回归分析中，较短的PFS与组织学、Ki-67>30%和高危MIPI相关，而较短的OS与年龄≥ 65岁、高风险MIPI和骨髓受累相关。
在仅包括年轻患者的亚组分析中，2年PFS率和5年OS率分别为66%和63%。接受R-CHOP治疗、R-HD-AraC治疗、化疗加BTKi治疗和接受BR治疗患者的POD24率分别为33%、25%、29%，和18%。与R-HD-AraC方案相比，R-CHOP方案诱导治疗与较短的PFS相关（HR，1.53；95%CI，1.16~2.03；P = .005；）。而接受化疗加BTKi治疗与接受R-HD-AraC方案治疗的患者PFS（HR，1.36；95%CI，0.84~2.20；P = .166）和OS（HR，1.18；95%CI，0.59~2.38；P = .617）无显著差异。
在接受含利妥昔单抗的诱导治疗后得到缓解的年轻患者中，接受AHCT后再进行利妥昔单抗维持治疗的2年PFS率和5年OS率分别为94%和86%。而接受仅利妥昔单抗维持治疗患者的2年PFS率和5年OS率分别为74%和85%，接受仅AHCT的患者2年PFS率和5年OS率分别为58%和88%，未接受巩固治疗的患者2年PFS率和5年OS率分别为75%和65%（PFS：P = .006；图S1；OS：P = .001）。与仅利妥昔单抗维持治疗、仅AHCT或不进行巩固治疗相比，AHCT后配合利妥昔单抗维持治疗可明显改善患者的PFS。就患者的OS而言，AHCT后加用利妥昔单抗、仅利妥昔单抗维持治疗，仅利妥昔单抗维持治疗和仅AHCT均能为患者带来更佳的预后。
与接受非HD-AraC化疗联合BTKi治疗（未进行AHCT巩固治疗）的年轻患者相比，采用R-HD-AraC方案并进行AHCT的患者2年PFS率（76% vs 71%，P = .032，图3A）和5年OS率均更高（84% vs 75%，P = .025；图3B）。
图3.接受R-HD-AraC方案治疗联合AHCT和BTKi联合非HD-AraC化疗（未进行AHCT巩固）的患者的PFS和OS曲线
在控制包括年龄、性别、ECOG PS、分期、MIPI、母细胞样/多形性亚型、Ki-67和骨髓受累等协变量的PSM分析中，R-HD-AraC联合AHCT疗法的2年PFS率和5年OS率分别为70%和84%，而含BTKi疗法的2年PFS率和5年OS率分别为72%和91%（PFS：P = .476，图4C；OS：P = .255，图4D）。
图4.受R-HD-AraC方案治疗联合AHCT和含BTKi方案治疗的PSM分析
老年患者的2年PFS率和5年OS率分别为53%和43%。而对于接受 R-CHOP 治疗、R-HD-AraC治疗、BR治疗、含BTKi治疗和接受VR-CAP治疗的患者，其POD24率分别为 36%、45%、25%、43%和25%。与R-CHOP治疗相比，BR诱导治疗可改善老年患者的PFS（HR，0.35；95%CI，0.18~0.68；P = .027）。各治疗组的OS无明显差异。
在接受含BTKi方案的患者中，接受单药BTKi、BTKi联合利妥昔单抗、BTKi联合BR和BTKi联合R-CHOP患者的POD24率分别为50%、50%、17%和30%。与未接受利妥昔单抗维持治疗或AHCT治疗的患者相比，接受利妥昔单抗维持治疗的患者的两年PFS率（78% vs 49%，P < .001）和OS 率（66% vs 40%，P = .018）均更高。在排除了一线治疗后病情稳定或进展的患者后，利妥昔单抗维持治疗仍能改善患者的PFS（P = .008）。
R/R MCL
研究共有609例（48%）患者在随访期间复发或难治。R/R患者的5年OS-2为36%，晚期 POD（>24个月，n = 151）患者的5年 OS-2为47%，R/R患者的5年OS-2 为32%（≤24 个月，n = 458 ，P < .001）。
442例患者的挽救治疗数据可评估。任何线接受BTKi作为挽救治疗的患者5年OS-2 率高于未接受BTKi治疗的患者（62% vs 36%，P<0.001）。此外，7例患者接受了嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法作为挽救疗法。
HBV感染和再激活
共有144例患者（15%）乙型肝炎表面抗原（HBsAg）呈阳性（慢性乙型肝炎），291例患者（30%）HBsAg阴性但乙型肝炎核心抗体（抗-HBc）呈阳性（已治愈的乙型肝炎）。HBsAg阳性、HBsAg阴性但抗-HBc阳性的患者与其余患者的PFS和OS没有差异。
基线时HBsAg 阳性的9例患者（6%）出现HBV再激活，其中有4例患者在再激活前接受了抗HBV预防治疗（表1）。14例（5%）乙型肝炎已治愈的患者出现HBV再激活，其中有1例患者接受了抗 HBV预防治疗。在HBsAg阳性患者中，接受与未接受BTKi治疗的患者HBV再激活累积发生率相当（P=0.820），且HBsAg阴性但抗HBc阳性患者中也是如此（P=0.492）。 HBV再激活的患者中，有30%（7/23）发展为HBV相关肝炎。
表1.HBsAg 阳性或抗 HBc 阳性患者的治疗和结果
研究结论
基于以上研究结果可以得出，在真实世界中，含BTKi的一线治疗方案可作为MCL患者的有效治疗策略之一。在年轻患者中，非HD-AraC化疗联合BTKi且不进行后续AHCT巩固治疗作为一线治疗，可能是HD-AraC方案联合后续AHCT巩固治疗的可行替代方案。在年龄较大的患者中，BTKi联合 BR治疗能更好地控制患者的病情。对于乙型肝炎已治愈的MCL患者，必须进行抗HBV预防治疗。
山西医学科学院山西白求恩医院肿瘤三科（淋巴瘤科）
省学科带头人，享受国务院特殊津贴
国家科学技术奖励委员会评审专家
中国老年协会淋巴瘤专业委员会副主任委员
中国女医师协会血液肿瘤专业副主任委员
中华中医药学会血液病分会常委
中国血液病精准治疗专委会常委
中国临床肿瘤学会（CSCO）淋巴瘤联盟委员
中国抗癌协会淋巴瘤专业委员
中国抗癌协会血液肿瘤专业委员
山西省抗癌协会淋巴瘤专业主任委员
山西女医师协会淋巴瘤专业主任委员
《白血病·淋巴瘤》杂志编委
历年获山西省科技进步一、二、三等奖共八项。编写论著四部。2008年获中国女医师协会“五洲女子科技奖” 。擅长淋巴瘤、骨髓瘤及白血病的治疗，在“EBV相关的淋巴增殖性疾病”的治疗方面积累了丰富的经验。
张巧花教授：该研究考察了MCL中国患者的特征和治疗模式。研究中最常见的一线治疗方法是免疫化疗，而11%的患者接受了基于BTKi的一线治疗。由于年龄可能会对治疗模式和结果产生影响，该研究对年轻和老年患者分别进行探讨。
虽然最初的未调整分析显示，接受基于BTKi疗法的年轻患者PFS和OS率较低，但倾向性得分匹配分析消除了这种差异。年轻患者接受化疗加BTKi治疗与接受R-HD-AraC方案治疗的PFS无显著差异。AHCT后配合利妥昔单抗维持治疗也可明显改善患者的PFS。在老年患者中，使用R-CHOP的前线免疫化疗很常见，而BTKi联合BR的POD24率最低。此外，对于R/R患者，任何线接受BTKi作为挽救治疗的患者5年OS-2 率更高。该研究强调了对乙型肝炎恢复的MCL 患者进行抗HBV预防的必要性。
该研究存在一定的局限性，包括患者队列的异质性、回顾性设计、以及中位随访时间较短等。总体而言，含BTKi的一线治疗方案在真实世界MCL患者的治疗中是有效的，可根据年轻和年长患者的特点为其提供可行的替代方案。不过，未来还需要进行前瞻性试验，以进一步评估基于BTKi的联合方案与大剂量免疫化疗后进行AHCT之间的疗效等同性。
1.Treatment patterns and clinical outcomes of mantle cell lymphoma: A retrospective cohort study by CHOICE，https://doi.org/10.1002/ijc.34565
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