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【超凡联盟】刘璐璐教授：食管癌治疗前沿——多学科综合治疗与免疫时代的突破与挑战

01月19日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

食管癌治疗领域近年来显著进展，尤以免疫学为突破。MDT模式为食管癌管理带来里程碑，显著改善患者预后。新辅助治疗领域不断拓展，联合免疫治疗成为焦点，但面临有效性、安全性和患者获益鉴别等挑战。【肿瘤资讯】特邀浙江大学医学院附属第一医院刘璐璐教授探讨MDT关键作用、食管癌免疫学突破，审视新辅助治疗挑战与前景，为患者提供更有效、个体化的治疗方案。

本期特邀专家—刘璐璐教授

刘璐璐

副主任医师

浙江大学附属第一医院肿瘤内科，副主任医师
以第一作者在Hepatology（IF=17.298）、
Journal of Experimental & Clinical Cancer
Research （IF=12.658）、Cancer Immunology,
Immunotherapy （IF=6.63）等国际权威杂志上发表学术论文数篇
中国抗癌协会中西医整合肿瘤专业青年委员会委员
主持国家自然青年科学基金项目1项
主持浙江省自然科学基金面上项目1项

曾在AACR、ESMO国际会议上作壁报展示

主持及参与多项实体瘤生物细胞免疫治疗临床试验

多学科综合治疗在食管癌管理中的关键角色：个体化疾病护理的里程碑

刘璐璐教授：多学科综合治疗（MDT）是一种以患者为中心的治疗模式，由多学科专家团队围绕特定病例进行讨论，综合各学科意见，制定最佳治疗方案。在肿瘤治疗领域，MDT已被国际社会广泛认可为主流模式^[1]。食管癌由于其解剖位置的特殊性和高度异质性，其患者预后相对较差。对于不可切除的晚期或局部晚期食管癌，单一治疗手段已不足以满足个体化诊疗需求，因此MDT逐渐成为改善食管癌患者预后的关键。MDT团队应涵盖肿瘤内科、胸外科、放疗科等多个学科，确保对食管癌患者进行全面而系统的评估。临床分期、影像学、分子病理、免疫治疗等方面的专业知识都在MDT讨论中发挥关键作用^[2]。针对进展期患者，尤其需要考虑新辅助治疗的选择，目前主要有同步放化疗和免疫联合化疗两大主流方案，放疗科和消化内科也是MDT团队中的常规成员。近期，食管癌分子病理的重要性也凸显出来，病理科专家参与评估生物学行为，包括低分化、肉瘤样癌以及内分泌癌等，并进行PD-L1检测和免疫微环境相关的Biomaker检测。

此外，营养科专家在MDT中的作用愈发凸显。食管癌典型症状为进行性咽下困难，约50%～85%患者存在营养不良。营养不良易导致生活质量下降、治疗效果降低、预后差等，因此对食管癌患者的营养支持治疗显得尤为重要^[3]。在MDT中纳入营养科专家，进行个体化的营养支持，对提高治疗效果和生活质量都具有重要意义。

总体而言，MDT通过协同多学科专家的力量，为食管癌患者提供最佳、个体化的治疗方案，已在国际范围内得到广泛推崇。

免疫时代下的食管癌治疗进展：从一线到新辅助，显著突破与未来挑战

刘璐璐教授：近年来，食管癌治疗领域取得显著进展，免疫学的发展成为最主要的突破之一。作为炎性肿瘤，食管癌具有较高的肿瘤突变负荷，导致丰富的肿瘤相关抗原在肿瘤组织内产生，引发患者免疫响应。在中国，食管癌主要以鳞状细胞癌（ESCC）为主，占比近90%。由于ESCC是典型的炎性肿瘤，其免疫获益程度较大，为中国食管癌治疗提供了重要启示。

在过去的半个世纪里，食管癌主要依赖化疗治疗，但对于晚期患者，传统化疗的5年生存率仅为5.2%，中位生存期仅为10到12个月。自2017年免疫治疗首次在食管癌中应用以来，特别是在鳞状细胞食管癌（ESCC）患者中，带来了新的曙光。2019年，KEYNOTE-181的研究首次公布，成为全球首个展示PD-1抑制剂对比标准化疗的大型III期研究，全面引领了免疫治疗时代。随后的研究，包括RATIONAL 302和ESCORT，在食管鳞癌的二线治疗中也获得了积极结果。2021至2022年，Keynote-590、Checkmate 648、ESCORT-1、ORIENT-15、JUPITER-06、RATIONALE 306、ASTRUM-007等III期研究证明，PD-1单抗联合一线化疗显著提高了局部晚期不可切除或转移性ESCC患者的生存预后，标志着晚期食管癌的免疫一线治疗取得了显著进展。

免疫治疗在新辅助治疗方面也有显著发展。CROSS和5010研究确立了新辅助同步放化疗在可切除局部晚期食管癌中的标准治疗，提高了pCR率（49%和43.2%），并显著改善了患者的PFS和OS。然而，同步放化疗的毒副反应需谨慎，可能增加手术难度和术后并发症风险。随着免疫时代的来临，诸多研究关注术前新辅助化疗联合免疫、新辅助放化疗联合免疫，如Keystone系列、Palace系列、Perfect研究等。

即使接受了新辅助治疗，术后复发率仍然高，CROSS研究和5010研究的总体复发率分别为49%和33.7%，其中70-80%为远处转移。尽管pCR患者的mOS和mRFS更长，但其术后复发率仍超过20%，主要以远处转移为主。因此，迫切需要研究新辅助治疗，尤其是对于仍有病理残留的患者进行术后辅助治疗。Checkmate577研究探索了免疫在接受新辅助CRT后有残留病理的II/III期EC/GEJC患者中的辅助治疗地位。结果显示，纳武利尤单抗相对于安慰剂在DFS方面显著改善，强调了在经历新辅助放化疗后仍有病理残留的患者中，免疫辅助治疗的重要性。

新辅助治疗食管癌的挑战与前景：有效性与安全性探讨、患者获益鉴别，未来发展展望

刘璐璐教授：目前，食管癌新辅助治疗仍需经临床验证。首先是有效性和安全性，近期公布的3臂III期JCOG1109研究提示，同步放化疗组pCR率较高，但不良反应最多，远期PFS/OS无显著差异，需综合考虑生存获益和毒副反应。目前国内外众多的II期研究如Keystone、Palace和Perfect已经证实新辅助中加入免疫有效、安全，但远期疗效尚待关注。新的联合治疗模式（如双免联合治疗、免疫联合三药化疗）以及术后辅助治疗前移的探索（如Scale研究）值得深入研究。其次，如何鉴别新辅助治疗获益人群是一个关键问题，PD-L1、TMB、MSI/MMR、ctDNA都是目前主流的且临床可及性比较高的检测项目，但准确性仍有不足。近期免疫学家叶丽林教授发表在Cell上的研究发现，针对肿瘤抗原的特异性T细胞最初的生成和响应阶段是发生在引流淋巴结，肿瘤引流淋巴结中PD1+TCF1+ "Stem-like" cell及PD-L1+的前体DC细胞的精准检测能否成为将来预测新辅助免疫治疗的有效标记物值得期待。第三，新辅助治疗后病理学评估，对于临床医生来说至关重要，可以判断肿瘤对新辅助治疗的响应，以及根据肿瘤残存的情况进一步制定术后辅助治疗策略，目前III期研究只有577填补了部分空缺仍有进一步探索空间:首先新辅助达到pCR的患者术后复发率仍然有20-39%，术后仅仅观察是否足够；未达到pCR的患者中，淋巴结残留相对淋巴结阴性的患者复发风险更高，是否需要接受除单纯免疫治疗外更激烈的治疗，如通过增加术后放疗增加局部控制率或者如AIRES/NCCES02研究设计的那样高危 [(y)pN+]根治性切除的ESCC患者接受免疫联合化疗，因此新辅助治疗后的食管癌患者术后辅助需要根据yp分期不同进行分层治疗^[4]。

针对晚期食管癌患者，目前ORIENT-15、ESCORT-1ST、KEYNOTE-590、CheckMate 648、JUPITER-06、RATIONALE-306等多项Ⅲ期、随机对照研究发现，化疗联合免疫治疗提高晚期食管癌患者的生存时间，OS时间延长3~5个月，死亡风险下降20%~40%。免疫治疗已经成为食管癌综合治疗的基石，但一线治疗中实现长期生存的患者仅占20%，因此需要深入分析食管癌微环境的分子特征，寻找化疗联合免疫治疗的标志物，提高临床获益率；同时也要积极探索原发耐药机制，针对耐药靶点联合其他药物，以拓宽治疗受益人群。

参考文献

1. 多学科综合治疗助力乳腺癌质量控制规范化乔江华 28_31. https://bar.cnki.net/bar/download/order?id=jBGETXBNdPImvx70aLAuJEaV3EyTcVwi28isq7XComjHVD2jHhNlQp7bIqn1VjrrkSJjWy3W0i%2b8K1%2b7%2bDUhfESjJNzYPfoYyyFikZw3RsIr4qya3J1MXVAeiRx5OlqsTexkrKzFwIrft71n9EQs%2fUN1tZaOZ9Yf2CwqWvTYvKuGHjw26TQ0hXDvTs5DiLWgkrETngyBnCTl55KHYlBwNOvfUbfT8Bdkk93nQ%2bD%2fOns%3d&zmref=&tr=0.7210475508918563.
2. 焦曦 & 鲁智豪. 食管癌多学科综合治疗：内科视角. 肿瘤综合治疗电子杂志 9, 11-19+6 (2023).
3. 浅谈食管癌的营养支持治疗黄平 43. https://bar.cnki.net/bar/download/order?id=jBGETXBNdPImvx70aLAuJDpHqWy2clWx%2fZPGWOfrnjVEWst%2bBAqk3MUrO1cnMIQd3JUuTL1dvsZiVw3pzpeSMgh5UgBCp2ZxWQcb%2b9zpzWMr4qya3J1MXVAeiRx5OlqsTexkrKzFwIrft71n9EQs%2fUN1tZaOZ9Yf2CwqWvTYvKuGHjw26TQ0hXDvTs5DiLWgkrETngyBnCTl55KHYlBwNF88CxBbHK4zqL5dKYHi9Yw%3d&zmref=&tr=0.6767854154364839.
4. 食管癌综合治疗新进展杨雄涛 50_55. https://bar.cnki.net/bar/download/order?id=jBGETXBNdPImvx70aLAuJEaV3EyTcVwi28isq7XComiYEPO4K5BA4gBw5ue9K8eWk3PgOdB%2f8KZdF0hYj%2bY0tESjJNzYPfoYyyFikZw3RsIr4qya3J1MXVAeiRx5OlqsTexkrKzFwIrft71n9EQs%2fUN1tZaOZ9Yf2CwqWvTYvKuGHjw26TQ0hXDvTs5DiLWgkrETngyBnCTl55KHYlBwNKZSTYn1Lhhot1Knmtep1m8%3d&zmref=&tr=0.4845691392617253.

责任编辑：肿瘤资讯-Bree
排版编辑：肿瘤资讯-IRIS

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