NK/T细胞淋巴瘤（NKTCL）是一种少见的、具有高度侵袭性的非霍奇金淋巴瘤（NHL），其发病具有明显地域及种族差异性，并且与EB病毒（EBV）感染相关。难治/复发性（R/R）NKTCL患者预后较差，长期以来缺乏有效治疗手段。随着免疫治疗时代的到来，多项研究均证实PD-1抑制剂在R/R NKTCL治疗中具有良好疗效与安全性。为全面了解免疫治疗在NKTCL治疗中的飞速发展、把握未来免疫治疗的发展方向，【肿瘤资讯】特邀郑州大学第一附属医院张蕾教授就免疫治疗在NKTCL中的应用与发展给出她的专业见解与未来展望。主要访谈内容整理如下，供读者参考。
本期特邀专家—张蕾 教授
郑州大学第一附属医院肿瘤内科副主任、支部副书记、淋巴瘤病区主任
河南省高校杰出科研人才，郑州市医德标兵
中国女医师协会临床血液淋巴专业委员会常委
中国女医师协会靶向治疗专业委员会常委
中国老年肿瘤学会淋巴血液分会委员
中国抗癌协会血液病转化医学专业委员会委员
中国医药教育协会淋巴瘤专业委员会委员兼秘书
河南省研究型医院学会淋巴瘤专业委员会主任委员
河南省医师协会肿瘤医师分会副会长
河南省抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会副主委
河南省医学会肿瘤医学专科学会淋巴瘤学组副组长
中国肿瘤防治联盟淋巴瘤专业委员会常务委员
河南省老年学会肿瘤专业委员会常务委员
河南省免疫学会肿瘤免疫专业委员会常务委员
NKTCL治疗多手段并驾齐驱，难治/复发性患者疗效亟待提升
张蕾教授：对I-II期累及局部的早期NKTCL患者需要进行风险分层治疗。对没有高危因素的I期患者，常应用局部治疗，单纯放疗便可取得很好疗效，如扩大侵犯野放疗（EIFRT）。对伴有高危因素的I期患者及II期患者，单纯放疗和单纯化疗治疗均有较高R/R风险。因此，标准治疗为放疗联合化疗的综合治疗。综合治疗包括化疗续贯放疗，夹心放化疗和放疗续贯化疗。目前，临床多选择3~4个周期的诱导化疗续贯放疗。在化疗方案的选择方面，以含门冬酰胺酶的联合化疗方案是NKTCL最有效的全身化疗方案，高效低毒的化疗方案如P-GemOx、DDGP、AspaMetDex、mSMILE等，都在现阶段应用较为广泛。对I-II期NKTCL患者，接受标准放疗及化疗后，5年生存率为70%~80%；对III~IV期NKTCL患者，我们推荐参加临床研究，应用含门冬酰胺酶的联合化疗方案进行治疗，5年生存率也可达约70%。但具有高危因素的患者远期生存率较低，诱导治疗达完全缓解（CR）后可考虑接受自体造血干细胞移植（ASCT），ASCT能将这部分患者的5年生存率提升约10%~15%。此外，对NKTCL年轻患者，Allo-HSCT也可使部分患者达到长期生存。但由于移植物抗宿主病（GVHD）、治疗可及性受限以及技术要求较高等原因，目前临床并没有广泛应用Allo-HSCT。对R/R患者，单纯常规化疗很难达到良好预后，我们推荐这部分患者参加临床研究。对晚期或敏感复发的患者，如能取得高质量缓解，可考虑行ASCT或Allo-HSCT。总体而言，当前晚期、R/R NKTCL患者长期生存情况欠佳，亟需更为有效的治疗方案来提高整体治疗效果。
“单枪匹马”至“并肩作战”，免疫治疗为NKTCL治疗带来曙光
张蕾教授：免疫检查点抑制剂（ICIs）在R/R NKTCL的治疗中逐渐由单药发展为多药联合治疗，越来越多国内外相关研究结果显示，ICIs能够显著改善R/R NKTCL患者预后。由于结外NK/T细胞淋巴瘤（ENKTL）肿瘤细胞可表达CD38，因此CD38被认为是ENKTL的另一个潜在治疗靶点，既往也有研究报道CD38表达与PD-1抑制剂的耐药性相关。一项多中心、开放标签的II期研究对PD-1抑制剂联合靶向CD38单抗方案在R/R ENKTL中的应用进行了探索1。研究结果显示，研究达到主要终点，CR率为43%（16/37）；ORR为65%（24/37）；缓解患者的中位PFS为21.0个月（95% CI：7.8~34.2个月）。此外，PD-L1表达与缓解相关。大多数治疗引起的不良事件为1-2级。不良事件均可控、可管理，没有出现治疗相关死亡事件。
II期SCENT研究更新了对PD-1抑制剂联合组蛋白去乙酰化酶抑制剂（HDACi）在R/R ENKTL中的探索结果2。研究纳入37例经以天冬酰胺酶为基础的方案治疗失败的R/R ENKTL患者，结果显示ORR为58.3%，其中44.4%的患者达CR，达到首次缓解的中位时间为6.0周。3年OS率为56%，中位PFS为23.4个月。预计4年PFS率为76%；4年缓解持续时间（DOR）率为68%。最常见的≥3级TEAE是中性粒细胞减少（16.2%）和血小板减少（10.8%）；最常见的免疫相关不良事件（irAE）是1级甲状腺功能减退和皮疹；1例患者发生了导致永久停止治疗的TEAE，无治疗相关死亡。
EHA大会也收录了一项我们中心开展的研究3，该研究应用替雷利珠单抗联合西达本胺、来那度胺、依托泊苷治疗R/R ENKTL，研究入组20例患者，其中19例患者可评估疗效。结果显示18例（94.7%）患者缓解，9例（50%）达CR。至初始缓解的中位时间为6.0周。12个月PFS率为86.8%。最常见的TEAE为贫血（78.9%）、中性粒细胞减少（73.6%）、白细胞减少（57.9%）、恶心（52.6%）、血小板减少（50%）。最常见的≥3级TEAE为中性粒细胞减少（50%）；4例（21.1%）1级甲状腺功能减退症患者报告了irAE；无治疗相关死亡。可以看到，替雷利珠单抗联合西达本胺、来那度胺及依托泊苷的4药联合方案通过靶向PD-L1及表观遗传学改变、免疫调节作用，取得了94.7%的优秀ORR结果，或可为临床R/R ENKTL患者带来可靠治疗方案。
今年的国际恶性淋巴瘤会议（ICML）收录了一项研究，该研究应用PD-1抑制剂联合培门冬酶、阿扎胞苷、地塞米松方案治疗晚期或R/R NKTCL患者。研究共入组29例患者，其中21例患者可评估疗效，整体ORR达76%，CR率达33%，其中R/R NKTCL患者ORR达63%，CR率达25%，mPFS为10.7个月。此外，XPO1抑制剂联合化疗、盐酸米托蒽醌脂质体、JAK1抑制剂，ADC药物等都在R/R NKTCL中展开了探索研究，并取得了一定疗效。因此，未来联合治疗方案将是R/R NKTCL的重点探索方向。
作用机制带来确切疗效，长拖尾效应保证患者长期获益
张蕾教授：免疫联合方案在R/R NKTCL中的探索非常具有前景。含左旋门冬酰胺酶或培门冬酶的联合化疗方案治疗NKTCL治疗具有良好疗效，但复发率仍较高，5年时复发率仍接近50%，且再应用疗效不佳，R/R NKTCL患者mOS仅略高于6个月。目前，R/R ENKTL尚无标准治疗方案，亟需确定最佳治疗策略。由于EBV感染，多数R/R NKTCL患者体内存在PD-L1过表达，并且与较差的患者预后相关4,5。因此，PD-1抑制剂被广泛认为是NK/T细胞淋巴瘤的有效免疫治疗药物。然而，PD-1抑制剂单药治疗有效率不高，联合方案的应用已被证实具有良好疗效与安全性。因此，未来PD-1抑制剂与西达本胺、化疗、放疗或靶向治疗的联合治疗方案十分具有前景。
免疫治疗在NKTCL的前线治疗中也开展了许多研究。PD-1抑制剂+西达本胺在初治NKTCL治疗中取得了良好疗效，部分早期患者无需化疗可达CR，减少了化疗药物的暴露。PD-1抑制剂联合西达本胺序贯P-Gemox方案、PD-1抑制剂联合P-Gemox方案在初治NKTCL领域也展开了应用，基于已有的单臂研究结果，较单纯P-Gemox方案有望改善患者PFS和OS，安全性可控、可管理，目前仍在进一步探索中。PD-1抑制剂联合培门冬酶、TKI的系统治疗方案配合夹心放疗治疗早期NKTCL的研究结果显示6，6个周期治疗后ORR为87.8%。中位随访22.5个月，中位PFS、OS和DOR均未达到。患者的2年PFS率、OS率和DOR率分别为87.6%、97.9%和91.1%。该方案具有良好疗效与安全性。此外，PD-1抑制剂联合BTKi、培门冬酶序贯放化疗、PD-1抑制剂联合西达本胺及培门冬酶，和PD-1抑制剂联合TKI等方案也都取得了良好疗效与安全性。
在生物标志物的探索方面，除PD-L1以外，目前许多研究表明一些免疫检查点分子，如TGF-β1、CTLA-4、TIM-3、TIGIT和LAG-3在NKTCL患者中表达上调，在NKTCL中也有潜在治疗价值。
1. 2023 ASH：301 Isatuximab and Cemiplimab in Relapsed or Refractory Extranodal Natural Killer/T-Cell Lymphoma: A Multi-Center, Open-Labeled Phase II Study (CISL2102/ICING study).
2. Gao Yan, et al. PD-1 Antibody （Sintilimab） Plus Histone Deacetylase Inhibitor （Chidamide） for the Treatment of Refractory or Relapsed Extranodal Natural Killer/T Cell Lymphoma， Nasal Type （r/r ENKTL）：Updates of the Phase Ⅰb/Ⅱ Scent Study. 2023 ASH. 1689.
3. Lei Zhang, et al. Anti-Pd-1-Antibody (Tislelizumab) Combined with Deacetylase Inhibitor (Chidamide), Lenalidomide and Etoposide for the Treatment of Refractory/Relapsed Extranodal Natural Killer/T Cell Lymphoma, Nasal. 2023 EHA.
4. Jae-Cheol Jo, Misung Kim, Yunsuk Choi, et al. Expression of programmed cell death 1 and programmed cell death ligand 1 in extranodal NK/T-cell lymphoma, nasal type. Ann. Hematol. 2017, 96, 25–31.
5. Seok-Jin Kim, Jiyeon Hyeon, Inju Cho, et al.Comparison of Efficacy of Pembrolizumab between Epstein-Barr Virus-Positive and Negative Relapsed or Refractory Non-Hodgkin Lymphomas. Cancer Res. Treat. 2019, 51, 611–622.
6. Sun P, Li Y, Li C, et al. A phase II study of sintilimab, anlotinib, and pegaspargase sandwiched with radiotherapy as first-line therapy in patients with newly diagnosed, stage I-II extranodal natural-killer/T-cell lymphoma. Am J Hematol. 2023 Jul;98(7):1043-1051. doi: 10.1002/ajh.26922. Epub 2023 Apr 7. PMID: 36970971.
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